TPA-023は、GABAを介して亜慢性フェンシジン誘発宣言および反転学習障害を減衰させます

GABA作動薬は、不安、うつ病、双極性障害、痛み、統合失調症（CIAS）に関連する認知障害、およびその他の神経精神障害の治療に興味があります。いくつかの証拠は、TPA-023、（7-（1,1-ジメチルエチル）-6-（2-エチル-2H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメトキシ）-3-（2-フルオロフェニル）-1、2,4-トリアゾロ[4,3-B]ピリダジン）、GABAAα2,3サブタイプ選択的GABAA部分アゴニストおよびα1/5拮抗薬、およびGABAA拮抗薬のニューロステロイド、妊娠中硫酸塩硫酸塩はパイロット臨床臨床臨床臨床のCIAを改善する可能性があります試験。この研究の目標は、N-METHYL-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）拮抗薬であるフェンシクリジン（PCP）を使用した急性または亜慢性（SC）治療後のマウスにおけるTPA-023の効果を調査することでした。）、げっ歯類の反転学習（RL）、および運動活動（LMA）。急性TPA-023は、SCPCP誘導NORおよびRL欠損を著しく逆転させました。非定型抗精神病薬であるルラシドンのSEDとのサブ効果的な用量（SED）TPA-023の共誘惑は、SCPCP誘導性または欠陥の逆転におけるTPA-023の効果を有意に増強しました。さらに、SCTPA-023の同時投与により、SCPCPによる誘発性が5週間誘発されないことが大幅に防止されました。また、SCPCP後の7日間のTPA-023の投与により、NOR赤字は1週間逆転しました。しかし、TPA-023は急性PCP誘発性多動性を鈍らせず、精神病の治療としての有効性の欠如を示唆しています。全身性TPA-023は、ノルエピネフリンの増加に影響を与えることなく、皮質アセチルコリン、ドーパミン、およびグルタミン酸のルラシドン誘発性の増加を有意にブロックし、これらの神経伝達物質の基底放出に最小限の影響を与えました。TPA-023は、PCP誘発性皮質および線条体ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン、およびグルタミン酸排出を有意に阻害しました。これらの結果は、TPA-023および他のGABAAアゴニストがCIAを治療するために有益である可能性があることを示唆しています。

GABAergic drugs are of interest for the treatment of anxiety, depression, bipolar disorder, pain, cognitive impairment associated with schizophrenia (CIAS), and other neuropsychiatric disorders. Some evidence suggests that TPA-023, (7-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b] pyridazine), a GABAA α2,3 subtype-selective GABAA partial agonist and α1/5 antagonist, and the neurosteroid, pregnenolone sulfate, a GABAA antagonist, may improve CIAS in pilot clinical trials. The goal of this study was to investigate the effect of TPA-023 in mice after acute or subchronic (sc) treatment with the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) antagonist, phencyclidine (PCP), on novel object recognition (NOR), reversal learning (RL), and locomotor activity (LMA) in rodents. Acute TPA-023 significantly reversed scPCP-induced NOR and RL deficits. Co-administration of sub-effective dose (SED) TPA-023 with SEDs of the atypical antipsychotic drug, lurasidone, significantly potentiated the effect of TPA-023 in reversing the scPCP-induced NOR deficit. Further, scTPA-023 co-administration significantly prevented scPCP-induced NOR deficit for 5 weeks. Also, administration of TPA-023 for 7 days following scPCP reversed the NOR deficit for 1 week. However, TPA-023 did not blunt acute PCP-induced hyperactivity, suggesting lack of efficacy as a treatment for psychosis. Systemic TPA-023 significantly blocked lurasidone-induced increases in cortical acetylcholine, dopamine, and glutamate without affecting increases in norepinephrine and with minimal effect on basal release of these neurotransmitters. TPA-023 significantly inhibited PCP-induced cortical and striatal dopamine, serotonin, norepinephrine, and glutamate efflux. These results suggest that TPA-023 and other GABAA agonists may be of benefit to treat CIAS.