フランスのウィルソン病の遺伝キャリア頻度が高い：臨床的有病率との矛盾

背景：ウィルソン病（WD）は、特に肝臓と脳で、ATP7b遺伝子変異によって引き起こされるまれな常染色体劣性代謝疾患です。WD表現型は、その臨床症状と強度の点で異なります。この代謝障害の診断は、銅のキレート剤または亜鉛塩の使用に基づく生涯にわたる治療として重要です。WDの世界的な有病率は可変であり、平均1/30,000です。フランスでは、フランスの健康保険データに基づく最近の研究では、この疾患の臨床的有病率は約3/200,000と推定されています。 方法：フランスのWDの遺伝的有病率を推定するために、無差別被験者の大規模なフランスのコホートからの次世代シーケンスによってATP7B遺伝子を分析しました。 結果：フランスではATP7Bのヘテロ接合キャリア周波数が高いことが観察されました。調査された697人の被験者のうち、病原性またはおそらく病原性として分類された18のバリアントが、22人の被験者（22対立遺伝子/1394対立遺伝子）でヘテロ接合レベルで発見され、0.032または1/31人の被験者の有病率が得られました。 結論：ヘテロ接合キャリア頻度とWDの臨床的有病率との間のこのかなりの原因不明の矛盾は、臨床的変動、不完全浸透性、および修飾子遺伝子の存在によって説明される可能性があります。ATP7Bの分子分析は、銅アッセイ（セルロプラスミン、相対交換可能な銅、24時間の尿銅の排泄）と常に順調に慎重に解釈されるべきであることを示唆しています。

BACKGROUND: Wilson's disease (WD) is a rare autosomal recessive metabolic disease caused by ATP7B gene mutations tat cause excessively high copper levels, particularly in the liver and brain. The WD phenotype varies in terms of its clinical presentation and intensity. Diagnosing this metabolic disorder is important as a lifelong treatment, based on the use of copper chelating agents or zinc salts, is more effective if it's started early. Worldwide prevalence of WD is variable, with an average of 1/30,000. In France, a recent study based on French health insurance data estimated the clinical prevalence of the disease to be around 3/200,000. METHODS: To estimate the genetic prevalence of WD in France, we analysed the ATP7B gene by Next Generation Sequencing from a large French cohort of indiscriminate subjects. RESULTS: We observed a high heterozygous carrier frequency of ATP7B in France. Among the 697 subjects studied, 18 variants classified as pathogenic or probably pathogenic were found at heterozygous level in 22 subjects (22 alleles/1394 alleles), yielding a prevalence of 0.032 or 1/31 subjects. CONCLUSIONS: This considerable and unexplained discrepancy between the heterozygous carrier frequency and the clinical prevalence of WD may be explained by the clinical variability, the incomplete penetrance and the existence of modifiers genes. It suggests that the molecular analysis of ATP7B should be interpreted with caution, always alongside copper assays (ceruloplasmin, relative exchangeable copper, 24 h-urinary copper excretion) with particular respect to exome sequencing.