コレシストキニンは、星状細胞のATP放出を介して背内側視床下部のGABAシナプスの可塑性を切り替えます

食欲調節脳領域のシナプスが満腹ペプチドに反応して長期的な強度の変化を受けるかどうかはあまり理解されていません。ここでは、求心性活性のバーストに続いて、神経球体および満腹ペプチドコレシストキニン（CCK）が、雄のスプラグドーリーラットの視床下部の視床下部核から長期的なうつ病（LTP）（LTP）におけるGABAシナプスの可塑性をシフトすることを示しています。。このLTPには、2型CCK受容体とグループ5代謝性グルタミン酸受容体の両方の活性化が必要であり、星状細胞細胞内カルシウムの増加とその後のATP放出をもたらします。その後、ATPはシナプス前P2X受容体に作用して、GABA放出の長期増加を引き起こします。私たちの観察結果は、星状細胞のATP放出を必要とし、食欲調節のメカニズムとして役立つCCKを介した可塑性の新しい形態を示しています。シナプス可塑性はよく理解されていません。現在のデータは、コレシストキニンが視床下部のラット背内側核のGABAシナプスでの長期的なうつ病から長期の増強に可塑性をシフトするという新しい証拠を提供します。また、この可塑性には、星状細胞に対するコレシストキニンとグルタミン酸の協調的な作用が必要であり、グリオトランシッターATPの放出を引き起こし、その後隣接する阻害末端からのGABA放出を増加させることを実証します。この研究は、星状細胞を必要とするシナプス可塑性の方向における新規の神経ペプチド誘発スイッチを明らかにし、コレシストキニンが食欲を調節する新しいメカニズムを表すことができます。

Whether synapses in appetite-regulatory brain regions undergo long-term changes in strength in response to satiety peptides is poorly understood. Here we show that following bursts of afferent activity, the neuromodulator and satiety peptide cholecystokinin (CCK) shifts the plasticity of GABA synapses in the dorsomedial nucleus of the hypothalamus of male Sprague Dawley rats from long-term depression to long-term potentiation (LTP). This LTP requires the activation of both type 2 CCK receptors and group 5 metabotropic glutamate receptors, resulting in a rise in astrocytic intracellular calcium and subsequent ATP release. ATP then acts on presynaptic P2X receptors to trigger a prolonged increase in GABA release. Our observations demonstrate a novel form of CCK-mediated plasticity that requires astrocytic ATP release, and could serve as a mechanism for appetite regulation.SIGNIFICANCE STATEMENT Satiety peptides, like cholecystokinin, play an important role in the central regulation of appetite, but their effect on synaptic plasticity is not well understood. The current data provide novel evidence that cholecystokinin shifts the plasticity from long-term depression to long-term potentiation at GABA synapses in the rat dorsomedial nucleus of the hypothalamus. We also demonstrate that this plasticity requires the concerted action of cholecystokinin and glutamate on astrocytes, triggering the release of the gliotransmitter ATP, which subsequently increases GABA release from neighboring inhibitory terminals. This research reveals a novel neuropeptide-induced switch in the direction of synaptic plasticity that requires astrocytes, and could represent a new mechanism by which cholecystokinin regulates appetite.