自己免疫疾患の治療のためのTyk2およびJak1の二重阻害：（（s）-2,2-ジフルオロシクロプロピル）の発見（1 r、5 s）-3-（2-（（1-メチル-1 H-ピラゾール）-4-イル）アミノ）ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ[321]オクタン-8-イル）メタノン（PF-06700841）

サイトカインシグナル伝達は、自己免疫疾患の重要な特徴です。多くの炎症誘発性サイトカインは、ヤヌスキナーゼ（JAK）/シグナルトランスデューサーと転写（STAT）経路の活性化因子を介してシグナル伝達されます。JAK1はγ-コモンチェーンサイトカイン、インターロイキン（IL）-6、およびタイプIインターフェロン（IFN）ファミリーにとって重要ですが、TYK2はIFNシグナル伝達に加えてIL-23およびIL-12でも役割を果たしています。シグナリング。モノクローナル抗体（MABS）またはJAK1阻害剤を含む介入は、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、および関節リウマチ研究での有効性を実証し、複数の薬物承認をもたらしました。デュアルJAK1/TYK2阻害剤は、JAK2駆動の造血変化に対する選択性を最適化することによりリスクを管理しながら、追加の有効性を提供すると仮定しました。私たちのプログラムは、立体構造に制約されたピペラジニル - ピリミジン1型ATP部位阻害剤で始まり、その後の研究により、PF-06700841（化合物23）の発見につながりました。

Cytokine signaling is an important characteristic of autoimmune diseases. Many pro-inflammatory cytokines signal through the Janus kinase (JAK)/Signal transducer and activator of transcription (STAT) pathway. JAK1 is important for the γ-common chain cytokines, interleukin (IL)-6, and type-I interferon (IFN) family, while TYK2 in addition to type-I IFN signaling also plays a role in IL-23 and IL-12 signaling. Intervention with monoclonal antibodies (mAbs) or JAK1 inhibitors has demonstrated efficacy in Phase III psoriasis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease, and rheumatoid arthritis studies, leading to multiple drug approvals. We hypothesized that a dual JAK1/TYK2 inhibitor will provide additional efficacy, while managing risk by optimizing selectivity against JAK2 driven hematopoietic changes. Our program began with a conformationally constrained piperazinyl-pyrimidine Type 1 ATP site inhibitor, subsequent work led to the discovery of PF-06700841 (compound 23), which is in Phase II clinical development (NCT02969018, NCT02958865, NCT03395184, and NCT02974868).