キノリン - ガラクトースハイブリッドは、ガレクチン-8 N末端ドメインに高い親和性で選択的に結合します

キノリン、インドリジン、およびクマリンは、多くの生物学的に活性な分子でよく知られている構造要素です。このレポートでは、キノリン、インドリジン、およびクマリン構造を、免疫学的および腫瘍促進生物学的プロセスに関与するタンパク質のガレクチンファミリーの発見のために、堅牢な反応条件下でキノリン、インドリジン、およびクマリン構造をガラクトシド誘導体に組み込む簡単な方法を開発しました。ヒトガレクチン-1、2、3、4N（N末端ドメイン）、4C（C末端ドメイン）、7、8N、8C、9N、および9Cの阻害剤としてのキノリン、インドリジン、クマリン誘導体のガラクトシドの評価リンパ管新生、腫瘍の進行、およびオートファジーに重要な役割を果たしたガレクチンであるガレクチン-8Nを選択的に結合するキノリン誘導体を明らかにし、メチルβ-D-ガラクトピラノシドと比較して最大60倍の親和性改善を伴いました。Molecular Dynamicsシミュレーションでは、Arg59が2.5Åを移動し、阻害剤カルボキシレートとキノリン窒素が構造安定化水素結合を形成する相互作用モードを提案しました。化合物は、いくつかの乳癌細胞株と1つの正常な細胞株を伴うMTTアッセイでは非毒性であることが実証されました。親和性、選択性、および低い細胞毒性の改善は、キノリン - ガラクトシド誘導体が、病理学的リンパ管形成、オートファジー、および腫瘍の進行を潜在的に干渉するガレクチン-8N阻害剤の発症の魅力的な出発点を提供することを示唆しています。

Quinolines, indolizines, and coumarins are well known structural elements in many biologically active molecules. In this report, we have developed straightforward methods to incorporate quinoline, indolizine, and coumarin structures into galactoside derivatives under robust reaction conditions for the discovery of glycomimetic inhibitors of the galectin family of proteins that are involved in immunological and tumor-promoting biological processes. Evaluation of the quinoline, indolizine and coumarin-derivatised galactosides as inhibitors of the human galectin-1, 2, 3, 4N (N-terminal domain), 4C (C-terminal domain), 7, 8N, 8C, 9N, and 9C revealed quinoline derivatives that selectively bound galectin-8N, a galectin with key roles in lymphangiogenesis, tumor progression, and autophagy, with up to nearly 60-fold affinity improvements relative to methyl β-d-galactopyranoside. Molecular dynamics simulations proposed an interaction mode in which Arg59 had moved 2.5 Å and in which an inhibitor carboxylate and quinoline nitrogen formed structure-stabilizing water-mediated hydrogen bonds. The compounds were demonstrated to be non-toxic in an MTT assay with several breast cancer cell lines and one normal cell line. The improved affinity, selectivity, and low cytotoxicity suggest that the quinoline-galactoside derivatives provide an attractive starting point for the development of galectin-8N inhibitors potentially interfering with pathological lymphangiogenesis, autophagy, and tumor progression.