メトホルミンは、PD-L1の小胞体関連分解を介して抗腫瘍免疫を促進します

メトホルミンは、抗腫瘍活性を持ち、高細胞毒性Tリンパ球（CTL）免疫監視を維持することが報告されています。ただし、癌免疫におけるメトホルミンの役割の機能と詳細なメカニズムは完全には理解されていません。ここでは、プログラムされたデスリガンド-1（PD-L1）の安定性と膜局在を減らすことにより、メトホルミンがCTL活性を増加させることを示します。さらに、メトホルミンによって活性化されたAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）がPD-L1のS195を直接リン酸化することがわかります。S195リン酸化は異常なPD-L1グリコシル化を誘導し、そのER蓄積とER関連タンパク質分解（ERAD）をもたらします。一貫して、メトホルミン治療を受けた乳がん患者の腫瘍組織は、AMPK活性化によりPD-L1レベルの低下を示します。メトホルミンによるPD-L1の阻害シグナルをブロックすると、癌細胞に対するCTL活性が向上します。我々の発見は、ERAD経路を介したPD-L1発現の新しい調節メカニズムを特定し、メトホルミン-CTLA4遮断の組み合わせが免疫療法の有効性を高める可能性があることを示唆しています。

Metformin has been reported to possess antitumor activity and maintain high cytotoxic T lymphocyte (CTL) immune surveillance. However, the functions and detailed mechanisms of metformin's role in cancer immunity are not fully understood. Here, we show that metformin increases CTL activity by reducing the stability and membrane localization of programmed death ligand-1 (PD-L1). Furthermore, we discover that AMP-activated protein kinase (AMPK) activated by metformin directly phosphorylates S195 of PD-L1. S195 phosphorylation induces abnormal PD-L1 glycosylation, resulting in its ER accumulation and ER-associated protein degradation (ERAD). Consistently, tumor tissues from metformin-treated breast cancer patients exhibit reduced PD-L1 levels with AMPK activation. Blocking the inhibitory signal of PD-L1 by metformin enhances CTL activity against cancer cells. Our findings identify a new regulatory mechanism of PD-L1 expression through the ERAD pathway and suggest that the metformin-CTLA4 blockade combination has the potential to increase the efficacy of immunotherapy.