眼内miR-211は、FRS2シグナル伝達の直接抑制を介して網膜神経節細胞の圧力誘発細胞死を悪化させる

MicroRNA（miRNA）は、神経変性疾患の重要な調節因子として浮上しています。しかし、緑内障の新規で貴重な治療標的を発見する大きな可能性を秘めているものの、眼内細胞内miRNAの研究は初期段階にすぎません。ここでは、miR-211の発現レベルが、正常なAHサンプルと比較した場合、緑内障患者の水性ユーモア（AH）サンプルで有意に誘導されたことを示しています。特に、酸化ストレス誘発miR-211は、ERKの活性化を損なうがp38活性化を促進することにより、高圧誘発性網膜神経節細胞（RGC）を増強しました。RGCにおけるmiR-211のアップレギュレーションと拡張圧力誘発細胞死との根本的なつながりの概念を支持して、外因性FRS2の異所性発現は、細胞生存率のmiR-211誘発性の低下を中和し、高圧測定されたRGC-5cellsにおいてmiR-211阻害細胞の生存を大幅に改善することが十分であることを示しました。一緒に、我々の発見は、miR-211がFRS2シグナル伝達を調節することにより高圧課題に細胞生存プログラムを負に調節し、緑内障の病因を媒介する調節フィードバックループにおけるmiR-211/FRS2カスケードの役割を定義することを示しています。

MicroRNAs (miRNAs) are emerging as important regulators of neurodegenerative diseases. However, research into ocular intracellular miRNAs, though possessing great potential to uncover novel and valuable therapeutic targets for glaucoma, is only at an early stage. Here we show that expression levels of miR-211 were significantly induced in aqueous humor (AH) samples from patients with glaucoma when compared to normal AH samples. Notably, oxidative stress-elicited miR-211 potentiated high pressure-induced retinal ganglion cells (RGCs) death by impairing ERK activation but enhancing P38 activation, an effect mediated by direct downregulation of fibroblast growth factor receptor substrate 2 (Frs2) signaling pathway in a sequence complementarity-dependent fashion. In support of the concept of a fundamental connection between miR-211 upregulation and augmented pressure-induced cell death in RGCs, we showed that ectopic expression of the exogenous FRS2 was sufficient to neutralize the miR-211-induced decrease in the cell viability and significantly improved miR-211-inhibited cell survival, in high pressure-challenged RGC-5 cells. Together, our findings show that miR-211 negatively modulates cell survival programs upon high pressure challenge by regulating Frs2 signaling, and they define roles for miR-211/Frs2 cascade in a regulatory feedback loop that mediates the pathogenesis of glaucoma.