イトラコナゾールではなく、イミダゾールまたはトリアゾール部分ミコナゾールとケトコナゾールを含む抗真菌の誘導の可能性は、高用量で雄ラットの肝薬代謝酵素を誘導することができます

オスのウィスターラットに、1日1回最大7日間、胃挿管によりミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾールを投与しました。肝薬物代謝酵素系の用量依存および時間依存性誘導がミコナゾールとケトコナゾールで観察されたが、イトラコナゾールは、研究された最高の用量（160 mg/kg）でも誘導特性を欠いていることが判明した。薬物代謝酵素への影響は、抗真菌性活性線量のすぐ上にある10 mg/kgの用量レベルでのいずれかの薬物について実証できませんでした。40 mg/kgの用量で、ケトコナゾールではなくミコナゾールでは、シトクロムP-450含有量が大幅に増加しました。160 mg/kgの最高用量では、ミコナゾールとケトコナゾールの両方が相対肝臓の重量、シトクロムP-450およびB5コンテンツとNADPH-CYT C-レダクターゼを増加させました。さらに、ケトコナゾールではなくミコナゾールは、特定のミクロソームアミノピリンとN、N-ジメチルアニリンN-デメチラーゼ活性、P-ニトロアニソールO-デメチラーゼ活性、および4-ニトロフェノール活性が4-ニトロフェノールに向けていたが、UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ活性を増加させました。160 mg/kgのケトコナゾールは、O-デメチラーゼ活性とUDP-グルクロニルトランスフェラーゼ活性のみを誘導し、他の基質に向けて特定の活性を低下させました。ミコナゾールは、ケトコナゾールと比較した場合、比較的強力な誘導剤でした。両方の薬物は、混合機能のオキシダーゼ活性に対する二相性効果を示しました。これは、急性投与後（160 mg/kg、死亡前に1時間前）、23時間後または複数の投与後に測定すると誘導されました。両方の薬物は、それぞれの誘導シトクロムに強く結合し、タイプIIの差スペクトルを生じさせ、誘導ミクロソームのOデメチラーゼ活性を阻害し、ケトコナゾールでは5.2ミクロム、15.1ミクロムを含む。両方の抗マイコティクスとPBまたは3-MCによって誘導されたものと誘導される酵素活性の比較に基づいて、ミコナゾールはPB型誘導因子として振る舞うのに対し、ケトコナゾールはいずれのカテゴリのインデューサーのカテゴリに属していなかったと結論付けられました。SDS-PAGE上の異なる起源からのミクロソームの電気泳動グラムの比較により、ミコナゾールはいくつかのタンパク質の濃度を増加させたのに対し、ケトコナゾールは47,800のMRとタンパク質を選択的に誘導したことが明らかになりました。ミコナゾール誘導ミクロソームの50 kDa領域のタンパク質パターンは、PBミクロソームのパターンに定性的に似ていました。

Male Wistar rats were dosed with miconazole, ketoconazole and itraconazole by gastric intubation once daily for up to 7 days. A dose- and time-dependent induction of the hepatic drug metabolizing enzyme system was observed for miconazole and ketoconazole, while itraconazole proved to be devoid of inductive properties even at the highest dose studied (160 mg/kg). No effect on drug metabolizing enzymes could be demonstrated for either drug at a dose level of 10 mg/kg, which is just above the antifungally active dose. At a dose of 40 mg/kg, miconazole, but not ketoconazole, significantly increased cytochrome P-450 content. At the highest dose of 160 mg/kg, both miconazole and ketoconazole increased the relative liver weight, the cytochrome P-450- and b5-content and NADPH-cyt c-reductase. Furthermore, miconazole, but not ketoconazole, increased specific microsomal aminopyrine and N,N-dimethylaniline N-demethylase activity, p-nitroanisole O-demethylase activity and UDP-glucuronyltransferase activity towards 4-nitrophenol while the specific aniline hydroxylase activity was unaffected. Ketoconazole at 160 mg/kg only induced O-demethylase activity and UDP-glucuronyltransferase activity, while it lowered the specific activities towards the other substrates. Miconazole was a relatively more potent inducer when compared to ketoconazole. Both drugs displayed biphasic effects on the mixed-function oxidase activities, which were lowered after acute administration (160 mg/kg, 1 hr before death) and were induced when determined after 23 hr had elapsed or after multiple dosage. Both drugs bound strongly to their respective induced cytochromes, giving rise to type II difference spectra, and inhibited the O-demethylase activity of the induced microsomes with an I50 of 5.2 microM for miconazole and 15.1 microM for ketoconazole. On the basis of a comparison of the enzymatic activities induced by both antimycotics with those induced by PB or 3-MC, it was concluded that miconazole behaved as a PB-type inducer, whereas ketoconazole did not belong to either category of inducers. A comparison of electrophoretograms of microsomes from different origins on SDS-PAGE revealed that miconazole increased the concentration of several proteins, whereas ketoconazole selectively induced a protein with Mr of 47,800. The protein pattern in the 50 kDa region of miconazole-induced microsomes resembled that of PB-microsomes qualitatively.