異なる種の肝細胞における輸送輸送機能の比較により、人間の薬物輸送体活動を評価するための最適なモデルを決定する

肝摂取トランスポーターの種依存性の違いを完全に理解することは、前臨床データからヒトの薬物動態（PK）を予測するために重要です。この研究では、培養ラット、犬、モンキー、ヒト肝細胞におけるポリペプターポリペプチド（NTCP/NTCP）を輸送するポリペプチド（OATP/OATP）、有機陽イオン輸送体1（OCT1/OCT1）、およびナトリウムタウロコホート酸コトロコホート株の活性の活性を比較しました。肝摂取トランスポーターの活動は、肝細胞の培養期間、基質、種依存性の違いに関して評価されました。培養期間が長くなると、ラットのOATPとNTCPを除き、種全体の肝摂取輸送体の活動が減少しました。肝細胞の同等の見かけの見かけのMichaelis-Menten定数（km、APP）値は、アトルバスタチン、エストラジオール-17β-グルクロニドおよびメトホルミンの種全体で観察されました。KM、RosuvastatinおよびTaurocholateのAPP値は、種間で有意に異なっていました。ラット肝細胞は、輸送輸送体を介した透過クリアランス（PSINF、ACT）の摂取量のOATPパーセンテージを示しましたが、％psinfの差はありませんでしたが、種間でプローブ基質の作用が観察されました。ラット、サル、およびヒトのin vitro肝細胞阻害データは、アトルバスタチン/ロスバスタチンとリファンピンの間のin vivo薬物薬物相互作用（DDI）の合理的な予測を提供しました。これらの発見は、短い培養時間でヒト肝細胞を使用することが、ヒトで活性肝摂取を示す化合物のDDIを予測するための最も堅牢な前臨床モデルであることを示唆しています。

A thorough understanding of species-dependent differences in hepatic uptake transporters is critical for predicting human pharmacokinetics (PKs) from preclinical data. In this study, the activities of organic anion transporting polypeptide (OATP/Oatp), organic cation transporter 1 (OCT1/Oct1), and sodium-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP/Ntcp) in cultured rat, dog, monkey and human hepatocytes were compared. The activities of hepatic uptake transporters were evaluated with respect to culture duration, substrate and species-dependent differences in hepatocytes. Longer culture duration reduced hepatic uptake transporter activities across species except for Oatp and Ntcp in rats. Comparable apparent Michaelis-Menten constant (Km,app) values in hepatocytes were observed across species for atorvastatin, estradiol-17β-glucuronide and metformin. The Km,app values for rosuvastatin and taurocholate were significantly different across species. Rat hepatocytes exhibited the highest Oatp percentage of uptake transporter-mediated permeation clearance (PSinf,act) while no difference in %PSinf,act of probe substrates were observed across species. The in vitro hepatocyte inhibition data in rats, monkeys and humans provided reasonable predictions of in vivo drug-drug interaction (DDIs) between atorvastatin/rosuvastatin and rifampin. These findings suggested that using human hepatocytes with a short culture time is the most robust preclinical model for predicting DDIs for compounds exhibiting active hepatic uptake in humans.