エプスタインバーウイルスに感染したヒトBリンパ球で発生する遺伝的およびエピゲネティックなネットワーク、およびビッグデータマイニングおよびゲノム全体の両面NGSデータ識別を介して発生する細胞メカニズムの調査

ヒトヘルペスウイルス4としても知られるエプスタインバーウイルス（EBV）は、すべてのヒト集団で一般的です。EBVは主にヒトBリンパ球および上皮細胞に感染するため、さまざまな悪性腫瘍に関連しています。感染中に細胞メカニズムを解明するために、EBV感染の最初（0-24時間）および2番目（8-72時間）の段階で、ヒトB細胞とEBVの間の分子クロストークメカニズムを調査するために、種間ネットワークを構築しました。私たちは、最初に、大きなデータベースマイニングによって候補のゲノム全体の種間の遺伝的およびエピゲネティックなネットワーク（候補Gigen）を構築しました。次に、候補Gigenの誤検知を剪定して、動的相互作用モデル、システム識別アプローチ、およびシステム順序検出方法を介した対応する次世代シーケンスデータにより、溶解相の第1および第2感染段階で実際のギゲンを取得しました。実際のジゲンは非常に複雑で、タンパク質間相互作用ネットワーク、遺伝子/マイクロRNA（miRNA）/長い非コーディングRNA調節ネットワーク、および宿主ウイルスクロストークネットワークを構成しています。EBV感染の根底にある分子クロストークメカニズムを理解するために、プリンシパルネットワーク投影法を使用して、実際のジゲンからのホストウイルスコアネットワークや宿主ウイルスコア経路を含むコアゲンを抽出しました。結果によると、エピジェネティクス関連のヒトタンパク質または遺伝子の活性が最初にウイルスタンパク質およびmiRNAによって阻害され、ヒト免疫応答がエピジェネティックな修飾によって調節不全になっていることがわかりました。EBVは、EBNA1、BPLF1、BALF3、BVRF1、MIR-BART14などのウイルスタンパク質とmiRNAを悪用し、ヒト免疫系による複数の免疫攻撃を打ち負かすための防御メカニズムを開発し、ビリオン産生を促進し、ヒトNRP1およびCLIC5を活性化することによりウイルス粒子の輸送を促進することを提案しました。最終的に、EBV関連の悪性腫瘍の阻害剤として作用するために、チモキノン、バルプロマイド、およびツブラリンを含む治療的介入を提案します。

Epstein-Barr virus (EBV), also known as human herpesvirus 4, is prevalent in all human populations. EBV mainly infects human B lymphocytes and epithelial cells, and is therefore associated with their various malignancies. To unravel the cellular mechanisms during the infection, we constructed interspecies networks to investigate the molecular cross-talk mechanisms between human B cells and EBV at the first (0-24 hours) and second (8-72 hours) stages of EBV infection. We first constructed a candidate genome-wide interspecies genetic-and-epigenetic network (the candidate GIGEN) by big database mining. We then pruned false positives in the candidate GIGEN to obtain the real GIGENs at the first and second infection stages in the lytic phase by their corresponding next-generation sequencing data through dynamic interaction models, the system identification approach, and the system order detection method. The real GIGENs are very complex and comprise protein-protein interaction networks, gene/microRNA (miRNA)/long non-coding RNA regulation networks, and host-virus cross-talk networks. To understand the molecular cross-talk mechanisms underlying EBV infection, we extracted the core GIGENs including host-virus core networks and host-virus core pathways from the real GIGENs using the principal network projection method. According to the results, we found that the activities of epigenetics-associated human proteins or genes were initially inhibited by viral proteins and miRNAs, and human immune responses were then dysregulated by epigenetic modification. We suggested that EBV exploits viral proteins and miRNAs, such as EBNA1, BPLF1, BALF3, BVRF1 and miR-BART14, to develop its defensive mechanism to defeat multiple immune attacks by the human immune system, promotes virion production, and facilitates the transportation of viral particles by activating the human genes NRP1 and CLIC5. Ultimately, we propose a therapeutic intervention comprising thymoquinone, valpromide, and zebularine to act as inhibitors of EBV-associated malignancies.