マルチコンパートメントモデルでTMAXとCMAXを見つける

薬物吸収データは、生体等価比較において重要であり、最大薬物濃度（CMAX）、CMAX（またはTMAX）を達成する時間、および曲線下面積（AUC）などの要因が重要なメトリックです。AUCは吸収の程度の意味のある推定であり、TMAXまたはCMAXを吸収速度を評価するために使用できることは一般に受け入れられています。しかし、TMAXおよびCMAXを吸収（KA）および排出速度（k）定数に関連付ける明示的なソリューションは、多項目の経口モデルではなく、1つではなく、排出速度（k）定数に関連する明示的なソリューションがあるため、TMAXまたはCMAXによる吸収速度の推定は必ずしも実行可能ではありません。したがって、マルチコンパートメントモデルのTMAXまたはCMAXの決定は不確実です。ここでは、濃度対時間プロファイルの第1および第2誘導体にポイントスロープ法を使用する代替の数値的アプローチと、TMAXおよびCMAXの測定のためのニュートンラフソン反復法を提案します。シミュレーションは、ニュートンラフソン法で得られたCMAXおよびTMAX推定値は、米国食品医薬品局が推奨する非補数の観察ベースの方法に基づいたCMAXよりも正確であることを示しました。サンプリング頻度とアッセイ誤差に起因する％バイアスは、非競合法によって決定されたバイアスよりも少なく、ニュートンラフソン法がTMAXとCMAXの推定で実行可能であることを示しています。

Drug absorption data are critical in bioequivalence comparisons, and factors such as the maximum drug concentration (Cmax), time to achieve Cmax (or Tmax), as well as the area under the curve (AUC) are important metrics. It is generally accepted that the AUC is a meaningful estimate of the extent of absorption, and Tmax or Cmax may be used for assessing the rate of absorption. But estimation of the rate of absorption with Tmax or Cmax is not always feasible, as explicit solutions relating Tmax and Cmax to the absorption (ka) and elimination rate (k) constants exist only for the one and not multicompartmental oral model. Therefore, the determination of Tmax or Cmax for multicompartmental models is uncertain. Here, we propose an alternate, numerical approach that uses the point-slope method for the first and second derivative(s) of the concentration-versus-time profiles and the Newton-Raphson iteration method for the determination of Tmax and Cmax We show that the method holds for multicompartmental oral dosing under single or steady-state conditions in the absence of known microconstants, even for flip-flop (ka < β) models. Simulations showed that the Cmax and Tmax estimates obtained with the Newton-Raphson method were more accurate than those based on the noncompartmental, observation-based method recommended by the US Food and Drug Administration. The %Bias attributable to sampling frequency and assay error were less than those determined by the noncompartmental method, showing that the Newton-Raphson method is viable for the estimation of Tmax and Cmax.