BCR-ABL1のチロシンキナーゼ活性のアロステリック阻害剤であるアスシミニブ（ABL001）の発見

慢性骨髄性白血病（CML）は、BCR-ABL1腫瘍性タンパク質の構成的活性から生じます。ATP結合部位を標的とするチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は、CMLを慢性管理可能な疾患に変換しました。しかし、一部の患者は、薬物結合を妨げるATPサイト変異により薬剤耐性を発症します。診療所に到達した最初のアロステリックBCR-ABL1阻害剤であるアシミニブ（ABL001）の発見について説明します。アスシミニブは、BCR-ABL1のミリステートポケットに結合し、TKI耐性ATPサイト変異に対する活性を維持します。筋肉骨材の突然変異のために耐性が出現する可能性がありますが、これらはATP競争的阻害剤に敏感であるため、ATP競争的TKIとのアシミニブの組み合わせが耐性の出現を抑制するようにします。NMRおよびX線を使用したフラグメントベースのスクリーニングは、ミリスタン酸ポケットにリガンドを生成しました。NMRベースの立体構造アッセイにより、これらの不活性リガンドのABL1阻害剤への変換が導かれました。現在、CML患者で臨床研究を受けているアスシミニブで頂点に達した、効力、物理化学、薬物動態、薬物様特性に対するさらなる構造ベースの最適化。

Chronic myelogenous leukemia (CML) arises from the constitutive activity of the BCR-ABL1 oncoprotein. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that target the ATP-binding site have transformed CML into a chronic manageable disease. However, some patients develop drug resistance due to ATP-site mutations impeding drug binding. We describe the discovery of asciminib (ABL001), the first allosteric BCR-ABL1 inhibitor to reach the clinic. Asciminib binds to the myristate pocket of BCR-ABL1 and maintains activity against TKI-resistant ATP-site mutations. Although resistance can emerge due to myristate-site mutations, these are sensitive to ATP-competitive inhibitors so that combinations of asciminib with ATP-competitive TKIs suppress the emergence of resistance. Fragment-based screening using NMR and X-ray yielded ligands for the myristate pocket. An NMR-based conformational assay guided the transformation of these inactive ligands into ABL1 inhibitors. Further structure-based optimization for potency, physicochemical, pharmacokinetic, and drug-like properties, culminated in asciminib, which is currently undergoing clinical studies in CML patients.