TMC1は、脊椎動物の内耳有毛細胞に機械感覚変換チャネルの孔を形成します

内耳細胞における機械感覚形質導入チャネルの透過経路を形成するタンパク質は、明確に特定されていません。遺伝的、解剖学的、および生理学的証拠は、有毛細胞感覚形質導入における膜貫通チャネル様タンパク質（TMC）1の役割をサポートしていますが、TMCタンパク質の分子機能は不明のままです。ここでは、TMC1が二量体として組み立てることを示唆する生化学的証拠と、二量体TMEM16チャネルとの類似性を示唆する構造および配列分析を提供します。TMC1の細孔領域を特定するために、システイン変異誘発を使用し、TMC1/2ヌルマウスの有毛細胞で変異体TMC1を発現しました。システイン修飾試薬は、機械感覚形質導入の透過特性を迅速かつ不可逆的に変化させました。TMC1は、TMEM16チャネルに構造的に類似しており、チャネルポアに並ぶ4つのドメインS4-S7を持つ10の膜貫通ドメインを含むことを提案します。このデータは、TMC1が聴覚および前庭有毛細胞における感覚伝達チャネルの細孔形成成分であるという説得力のある証拠を提供します。

The proteins that form the permeation pathway of mechanosensory transduction channels in inner-ear hair cells have not been definitively identified. Genetic, anatomical, and physiological evidence support a role for transmembrane channel-like protein (TMC) 1 in hair cell sensory transduction, yet the molecular function of TMC proteins remains unclear. Here, we provide biochemical evidence suggesting TMC1 assembles as a dimer, along with structural and sequence analyses suggesting similarity to dimeric TMEM16 channels. To identify the pore region of TMC1, we used cysteine mutagenesis and expressed mutant TMC1 in hair cells of Tmc1/2-null mice. Cysteine-modification reagents rapidly and irreversibly altered permeation properties of mechanosensory transduction. We propose that TMC1 is structurally similar to TMEM16 channels and includes ten transmembrane domains with four domains, S4-S7, that line the channel pore. The data provide compelling evidence that TMC1 is a pore-forming component of sensory transduction channels in auditory and vestibular hair cells.