癌における高部内皮静脈と三次リンパ構造の定義

高部内皮静脈（HEV）は、脾臓を除くすべての二次リンパ器官で胚および新生児の生命中に発生する構造的に異なる血管です。HEVは、抗原受容体の特異性に関係なく、血流からナイーブおよび記憶リンパ球を抽出し、恒常性症状の下でリンパ節内の抗原提示細胞に送達するため、免疫応答を開始および維持するために重要です。HEVはまた、自己免疫、感染、同種移植、および癌によって駆動される慢性炎症中に、非リンパ球の臓器で出生後に発生します。以外のHEVは、通常、三次リンパ構造（TLS）と呼ばれるT-およびB細胞が豊富な領域のようなリンパ節に組織された高密度のリンパ球浸潤物に囲まれています。HEV新生は、慢性的に炎症を起こした組織およびがんの中の組織破壊リンパ球の生成を促進すると考えられています。私たちは、固体がんのHEV新生生成を支えるメカニズムと、癌の免疫の制御における恒常性T細胞輸送の役割を研究しています。この章では、HEV特異的マーカー末梢リンパ節アドレスチン（PNAD）の免疫組織化学染色を使用して、ヒトおよびマウスの癌組織の組織セクションでHEVを特定する方法について説明します。PNADへのL-セレクチン結合は、HEVの決定的な機能である恒常性リンパ球の人身売買の必要な最初のステップです。また、前臨床癌モデルで血流からリンパ組織および腫瘍へのリンパ球のL-セレクチン依存性ホーミングを測定する方法についても説明します。

High endothelial venules (HEVs) are structurally distinct blood vessels that develop during embryonic and neonatal life in all secondary lymphoid organs except the spleen. HEVs are critical for initiating and maintaining immune responses because they extract naïve and memory lymphocytes from the bloodstream, regardless of antigen receptor specificity, and deliver them to antigen-presenting cells inside lymph nodes under homeostatic conditions. HEVs also develop postnatally in nonlymphoid organs during chronic inflammation driven by autoimmunity, infection, allografts, and cancer. Extranodal HEVs are usually surrounded by dense lymphocytic infiltrates organized into lymph-node like, T- and B-cell-rich areas called tertiary lymphoid structures (TLS). HEV neogenesis is thought to facilitate the generation of tissue-destroying lymphocytes inside chronically inflamed tissues and cancers.We are studying the mechanisms underpinning HEV neogenesis in solid cancers and the role of homeostatic T-cell trafficking in controlling cancer immunity. In this chapter we describe methods for identifying HEV in tissue sections of cancerous tissues in humans and mice using immunohistochemical staining for the HEV-specific marker peripheral lymph node addressin (PNAd). L-selectin binding to PNAd is a necessary first step in homeostatic lymphocyte trafficking which is the defining function of HEV. We also describe methods to measure L-selectin-dependent homing of lymphocytes from the bloodstream into lymphoid tissues and tumors in preclinical cancer models.