SAMPL6サンプリングチャレンジにオンレートとオフレートを使用してリガンド結合親和性を予測する

リガンド結合速度論への関心は、リガンド滞留時間が薬物の有効性を管理する重要な要因であることがますます多くのシステムで発見されているため、急速に成長しています。多くの強化されたサンプリング方法は、リガンド結合速度（[式：テキストを参照））および/またはリガンドの非バインディングレート（[式：テキストを参照]）をリガンド結合経路の明示的なシミュレーションを通じて予測することを目的として開発されており、これらの方法は機能します。非常に異なるメカニズム。リガンド結合速度論にはまだ盲目的な課題はありませんが、ここでは、実験測定と厳密に計算されたベンチマークを活用して、[式：テキストを参照] 2つのレートの比として計算された[テキストを参照]を比較します。[式：テキストを参照]。これらのレートは、「Revo」と呼ばれる加重アンサンブルフレームワークに基づいた新しい拡張サンプリング方法を使用して、分散最適化によるアンサンブルの再重み付けを使用して決定されました。これは、wexplore強化サンプリング方法のさらなる開発であり、軌跡のクローニングとマージステップは、サンプリング領域の定義ではなく、軌道の分散を最大化することによって導かれます。ここでは、[式：テキストを参照]および[式：テキストを参照]の推定値を取得します。これは、複数のシミュレーションで一貫しています。wexploreアルゴリズムの以前のアプリケーションで以前に観察されたよりも数桁で、はるかに優れています。3つのホストゲストペアのランク順序は参照計算に同意しますが、予測された[式：テキストを参照]値は、平均4.2 kcal/molの基準よりも体系的に低かった。Revoアルゴリズムの軌跡のツリーネットワークの視覚化、および各システムのコンフォメーション空間ネットワークを使用して、サンプリングの結果を分析し、[式：式]値と参照の間の不一致のソースを仮定します。また、[式：テキストを参照]と[式]と[式：テキストを参照]サンプルの将来の反復における課題を直接含めるように動機付け、リガンド結合速度の予測とモデリングの分野をさらに開発します。

Interest in ligand binding kinetics has been growing rapidly, as it is being discovered in more and more systems that ligand residence time is the crucial factor governing drug efficacy. Many enhanced sampling methods have been developed with the goal of predicting ligand binding rates ([Formula: see text]) and/or ligand unbinding rates ([Formula: see text]) through explicit simulation of ligand binding pathways, and these methods work by very different mechanisms. Although there is not yet a blind challenge for ligand binding kinetics, here we take advantage of experimental measurements and rigorously computed benchmarks to compare estimates of [Formula: see text] calculated as the ratio of two rates: [Formula: see text]. These rates were determined using a new enhanced sampling method based on the weighted ensemble framework that we call "REVO": Reweighting of Ensembles by Variance Optimization. This is a further development of the WExplore enhanced sampling method, in which trajectory cloning and merging steps are guided not by the definition of sampling regions, but by maximizing trajectory variance. Here we obtain estimates of [Formula: see text] and [Formula: see text] that are consistent across multiple simulations, with an average log10-scale standard deviation of 0.28 for on-rates and 0.56 for off-rates, which is well within an order of magnitude and far better than previously observed for previous applications of the WExplore algorithm. Our rank ordering of the three host-guest pairs agrees with the reference calculations, however our predicted [Formula: see text] values were systematically lower than the reference by an average of 4.2 kcal/mol. Using tree network visualizations of the trajectories in the REVO algorithm, and conformation space networks for each system, we analyze the results of our sampling, and hypothesize sources of discrepancy between our [Formula: see text] values and the reference. We also motivate the direct inclusion of [Formula: see text] and [Formula: see text] challenges in future iterations of SAMPL, to further develop the field of ligand binding kinetics prediction and modeling.