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一方向のクロスオーバー研究では、5つの主要な薬物代謝チトクロムP450（CYP）酵素の触媒活性に及ぼす天然のアンフェタミン様精神刺激植物であるKHATの効果を調査しました。1週間のKhatの禁欲の後、63人のエチオピアの男性ボランティアをカクテルプローブ薬（カフェイン、ロサルタン、デキストロメトルファン、オメプラゾール）を使用して表現型にしました。表現型は、400 gの新鮮な皮の葉を毎日1週間使用した後に繰り返されました。CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5のジェノタイピングが行われました。尿中カチノンとフェニルプロパノールアミン、および血漿プローブ薬物および代謝産物濃度をLC-MS/MSを使用して定量化しました。酵素活性に対するKHATの効果は、カフェイン/パラキサンチン（CYP1A2）、ロサルタン/ロサルタンカルボキシル酸（CYP2C9）、オメプラゾール/5-ヒドロキシミプラゾール（CYP2C19）、デクストロメトルファン/デキストルファン（CYP2D6）、Dextrorphan（CYP2D6）を比較することにより評価されました。 （CYP3A4）KHATの使用前後の代謝比（MR）。Wilcoxonが一致したペアテストは、CYP2D6 MRの中央値が有意に増加し（41％、P <0.0001）、KHATによるCYP3A4およびCYP2C19 MRのわずかな増加が示されました。反復測定ANOVAは、KHAT-CYP酵素相互作用に対するCYP1A2およびCYP2C19遺伝子型の影響を示しました。MRの中央値は、CYP1A2*1/*1（P = 0.07）で35％増加し、欠陥CYP2C19対立遺伝子のキャリアで40％増加しました（P = 0.03）。尿対角カチノン/フェニルプロパノールアミン比は、CYP2D6遺伝子型（P = 0.004）およびCYP2D6 MR（P = 0.025）と有意に相関していました。KHATはCYP2D6を有意に阻害し、CYP3A4をわずかに阻害し、遺伝子型依存的にCYP2C19およびCYP1A2酵素活性を阻害します。
一方向のクロスオーバー研究では、5つの主要な薬物代謝チトクロムP450（CYP）酵素の触媒活性に及ぼす天然のアンフェタミン様精神刺激植物であるKHATの効果を調査しました。1週間のKhatの禁欲の後、63人のエチオピアの男性ボランティアをカクテルプローブ薬（カフェイン、ロサルタン、デキストロメトルファン、オメプラゾール）を使用して表現型にしました。表現型は、400 gの新鮮な皮の葉を毎日1週間使用した後に繰り返されました。CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5のジェノタイピングが行われました。尿中カチノンとフェニルプロパノールアミン、および血漿プローブ薬物および代謝産物濃度をLC-MS/MSを使用して定量化しました。酵素活性に対するKHATの効果は、カフェイン/パラキサンチン（CYP1A2）、ロサルタン/ロサルタンカルボキシル酸（CYP2C9）、オメプラゾール/5-ヒドロキシミプラゾール（CYP2C19）、デクストロメトルファン/デキストルファン（CYP2D6）、Dextrorphan（CYP2D6）を比較することにより評価されました。 （CYP3A4）KHATの使用前後の代謝比（MR）。Wilcoxonが一致したペアテストは、CYP2D6 MRの中央値が有意に増加し（41％、P <0.0001）、KHATによるCYP3A4およびCYP2C19 MRのわずかな増加が示されました。反復測定ANOVAは、KHAT-CYP酵素相互作用に対するCYP1A2およびCYP2C19遺伝子型の影響を示しました。MRの中央値は、CYP1A2*1/*1（P = 0.07）で35％増加し、欠陥CYP2C19対立遺伝子のキャリアで40％増加しました（P = 0.03）。尿対角カチノン/フェニルプロパノールアミン比は、CYP2D6遺伝子型（P = 0.004）およびCYP2D6 MR（P = 0.025）と有意に相関していました。KHATはCYP2D6を有意に阻害し、CYP3A4をわずかに阻害し、遺伝子型依存的にCYP2C19およびCYP1A2酵素活性を阻害します。
In a one-way cross-over study, we investigated the effect of Khat, a natural amphetamine-like psychostimulant plant, on catalytic activities of five major drug-metabolizing cytochrome P450 (CYP) enzymes. After a one-week Khat abstinence, 63 Ethiopian male volunteers were phenotyped using cocktail probe drugs (caffeine, losartan, dextromethorphan, omeprazole). Phenotyping was repeated after a one-week daily use of 400 g fresh Khat leaves. Genotyping for CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A5 were done. Urinary cathinone and phenylpropanolamine, and plasma probe drugs and metabolites concentrations were quantified using LC-MS/MS. Effect of Khat on enzyme activities was evaluated by comparing caffeine/paraxanthine (CYP1A2), losartan/losartan carboxylic acid (CYP2C9), omeprazole/5-hydroxyomeprazole (CYP2C19), dextromethorphan/dextrorphan (CYP2D6) and dextromethorphan/3-methoxymorphinan (CYP3A4) metabolic ratios (MR) before and after Khat use. Wilcoxon-matched-pair-test indicated a significant increase in median CYP2D6 MR (41%, p < 0.0001), and a marginal increase in CYP3A4 and CYP2C19 MR by Khat. Repeated measure ANOVA indicated the impact of CYP1A2 and CYP2C19 genotype on Khat-CYP enzyme interactions. The median MR increased by 35% in CYP1A2*1/*1 (p = 0.07) and by 40% in carriers of defective CYP2C19 alleles (p = 0.03). Urinary log cathinone/phenylpropanolamine ratios significantly correlated with CYP2D6 genotype (p = 0.004) and CYP2D6 MR (P = 0.025). Khat significantly inhibits CYP2D6, marginally inhibits CYP3A4, and genotype-dependently inhibit CYP2C19 and CYP1A2 enzyme activities.
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