マトリケルタンパク質R-スパンダン2は、中脳のドーパミン作動性神経発生と分化を促進します

中脳ドーパミン作動性（MDA）ニューロンの発達は、複数の形態素と転写因子によって制御されます。しかし、このプロセスにおける細胞外マトリックスタンパク質の役割についてはほとんど知られていない。ここでは、ルーフプレート固有のスポンジン（RSPO1-4）と床プレート固有のスポンディン1（Spon1）の機能を調べました。RSPO2とSpon1のみがMDA神経発生中に高レベルで発現し、受容体LGR5は中脳床プレート前駆細胞によって発現しました。驚くべきことに、RSPO2はSpon1ではなく、マウス原発性培養および胚性幹細胞（ESC）のMDAニューロンへのMDAニューロンへの分化を具体的に促進しました。さらに、RSPO2はMDA分化だけでなく、ヒトESCのMDA神経新生も促進することがわかっています。したがって、我々の結果は、マトリセルタンパク質RSPO2の予期しない機能を明らかにし、細胞補充療法またはパーキンソン病の薬物発見を目的としたヒト幹細胞製剤のMDA神経新生と分化を改善する用途を示唆しています。

The development of midbrain dopaminergic (mDA) neurons is controlled by multiple morphogens and transcription factors. However, little is known about the role of extracellular matrix proteins in this process. Here we examined the function of roof plate-specific spondins (RSPO1-4) and the floor plate-specific, spondin 1 (SPON1). Only RSPO2 and SPON1 were expressed at high levels during mDA neurogenesis, and the receptor LGR5 was expressed by midbrain floor plate progenitors. Surprisingly, RSPO2, but not SPON1, specifically promoted the differentiation of mDA neuroblasts into mDA neurons in mouse primary cultures and embryonic stem cells (ESCs). In addition, RSPO2 was found to promote not only mDA differentiation, but also mDA neurogenesis in human ESCs. Our results thus uncover an unexpected function of the matricellular protein RSPO2 and suggest an application to improve mDA neurogenesis and differentiation in human stem cell preparations destined to cell replacement therapy or drug discovery for Parkinson disease.