miR-199b-5pは、心筋梗塞後の左心室リモデリングの調節因子です

心不全、罹患率、死亡率のグローバルにリードする原因である心筋梗塞（MI）には、MI後の心室リモデリング、急性損傷治癒、瘢痕形成、生き残った心筋における全体的な変化を含む複雑なプロセスが含まれます。有害な後筋の左心室リモデリングに関与する分子メカニズムは、依然として不十分な定義のままです。最近、マイクロRNAは、遺伝子発現の重要な調節因子としてさまざまな心臓病の発生と進行に関与しています。以前に、圧力過負荷のマウスモデルでは、大動脈狭窄または慢性高血圧に続発する心不全のモデルで、miR-199b-5pの心筋発現の上昇がカルシニューリン/NFATシグナル伝達を活性化するのに十分であることを実証しました。改造と機能障害。肥沃な治癒後の治癒と圧力過負荷に続発する左心室リモデリングの違いを考えると、MI後のリモデリングにおけるmiR-199b機能を評価しました。miR-199bの発現は、包装後の心臓で上昇していることを確認しました。miR-199b-5pの心筋細胞制限過剰発現を伴うトランスジェニック動物は、重度の収縮期および拡張期機能障害および線維症の沈着に反映されるMI後の誇張された病理学的リモデリングを示しました。逆に、アンタゴミルを使用してin vivo内の内因性miR-199b-5pを特異的に阻害することにより、MI誘導性心臓リモデリングにおけるmiR-199b-5pの治療サイレンシングは、心臓miR-199b-5p発現の効率的な抑制をもたらし、心臓障害と拡張を減衰させました。MIに続いて。機械的には、miR-199b-5pは、注目を集めた心臓、デュアル特異性チロシン - リン酸化 - 調節キナーゼ1a（dyrk1a）、Notch1受容体およびそのリガンドジュゲッド1における3つの予測される標的遺伝子の発現に影響を与えました。結論として、ここでは、ストレス誘発miR-199b-5pが、異なる標的遺伝子の同時調節により、炎症後のリモデリングに関与することを支持する証拠を提供します。

Myocardial infarction (MI), the globally leading cause of heart failure, morbidity and mortality, involves post-MI ventricular remodeling, a complex process including acute injury healing, scar formation and global changes in the surviving myocardium. The molecular mechanisms involved in adverse post-infarct left ventricular remodeling still remain poorly defined. Recently, microRNAs have been implicated in the development and progression of various cardiac diseases as crucial regulators of gene expression. We previously demonstrated that in a murine model of pressure overload, a model of heart failure secondary to aortic stenosis or chronic high blood pressure, elevated myocardial expression of miR-199b-5p is sufficient to activate calcineurin/NFAT signaling, leading to exaggerated cardiac pathological remodeling and dysfunction. Given the differences in left ventricular remodeling secondary to post-infarct healing and pressure overload, we evaluated miR-199b function in post-MI remodeling. We confirmed that the expression of miR-199b is elevated in the post-infarcted heart. Transgenic animals with cardiomyocyte-restricted overexpression of miR-199b-5p displayed exaggerated pathological remodeling after MI, reflected by severe systolic and diastolic dysfunction and fibrosis deposition. Conversely, therapeutic silencing of miR-199b-5p in MI-induced cardiac remodeling by using an antagomir to specifically inhibit endogenous miR-199b-5p in vivo, resulted in efficient suppression of cardiac miR-199b-5p expression and attenuated cardiac dysfunction and dilation following MI. Mechanistically, miR-199b-5p influenced the expression of three predicted target genes in post-infarcted hearts, dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A (Dyrk1a), the notch1 receptor and its ligand jagged1. In conclusion, here we provide evidence supporting that stress-induced miR-199b-5p participates in post-infarct remodeling by simultaneous regulation of distinct target genes.