モノアミンオキシダーゼの構造：過去、現在、未来

哺乳類のモノアミンオキシダーゼ（MAO）の最初の結晶構造は2002年に解決されました。ほぼ65年後、これらのFAD依存性の酵素が発見され、芳香族神経伝達物質の酸化の原因として分類されました。Mao AとMao Bの両方は、Rossmann Foldを特徴とする2ドメイントポロジーを特徴としており、基質結合ドメインに密接に関連するジヌクレオチド補因子と相互作用します。この球状体は、タンパク質をミトコンドリアのリン脂質外脂質二重層に固定するC末端αヘリックスを備えています。単調な膜タンパク質として、Maosの構造解明は、精製と結晶化のために異なる洗剤条件のスクリーニングを必要とする挑戦的な作業でした。Mao AとMao Bの構造は、オリゴマー化アーキテクチャとアクティブサイトの詳細の両方で異なります。精製されたヒトMAO BとラットMAO Aは二量体ですが、ヒトMAO Aはモノマーであることがわかりました。これは、膜からタンパク質を抽出するために使用される洗剤処理に起因すると考えられています。MAOSの活性部位は、フラビン補因子の前にある疎水性空洞で構成され、タンパク質表面に伸びています。いくつかの構造的特徴は、フラビンリングの前にあるTyr-tyr芳香族サンドイッチや、補因子N5原子に水素結合されたLys残基など、2つのアイソザイムで高度に保存されていますが、ゲーティング残基（MAOのPHE208/ILE335a; ile199/tyr326 in mao b）2つの酵素の異なる基質および阻害剤特性を明確に決定します。

The first crystal structure of mammalian monoamine oxidases (MAOs) was solved in 2002; almost 65 years after, these FAD-dependent enzymes were discovered and classified as responsible for the oxidation of aromatic neurotransmitters. Both MAO A and MAO B feature a two-domain topology characterized by the Rossmann fold, interacting with dinucleotide cofactors, which is intimately associated to a substrate-binding domain. This globular body is endowed with a C-terminal α-helix that anchors the protein to the outer mitochondrial phospholipid bilayer. As monotopic membrane proteins, the structural elucidation of MAOs was a challenging task that required the screening of different detergent conditions for their purification and crystallization. MAO A and MAO B structures differ both in their oligomerization architecture and in details of their active sites. Purified human MAO B and rat MAO A are dimeric, whereas human MAO A was found to be monomeric, which is believed to result from the detergent treatments used to extract the protein from the membrane. The active site of MAOs consists of a hydrophobic cavity located in front of the flavin cofactor and extending to the protein surface. Some structural features are highly conserved in the two isozymes, such as a Tyr-Tyr aromatic sandwich in front of the flavin ring and a Lys residue hydrogen-bonded to the cofactor N5 atom, whereas a pair of gating residues (Phe208/Ile335 in MAO A; Ile199/Tyr326 in MAO B) specifically determines the different substrate and inhibitor properties of the two enzymes.