事前の化学療法またはEGFR-TKISに失敗した進行性の非小細胞肺癌患者におけるアパチニブの有効性と安全性：プール分析

背景：アパチニブは、血管内皮成長因子受容体2を選択的に阻害するチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）です。化学療法または表皮成長因子受容体（EGFR-TKIS）による事前の治療に失敗した進行性の非小細胞肺癌（NSCLC）の患者におけるアパチニブの臨床結果、有効性、および毒性を評価するために、加重プール分析を実施しました。 方法：PubMed、Embase、およびCochrane Libraryデータベースに掲載された文献は、以下の検索用語を使用した適格な試験のために（インセプションから2017年11月30日まで）検索されました。適切な研究を特定するために、会議の要約もレビューされました。包含基準は次のとおりでした。事前の化学療法またはEGFR-TKIに失敗した進行性NSCLC患者のアパチニブの有効性および/または安全性を評価した前向きまたは遡及的研究。主要な結果には、これらのエンドポイントの1つ、無増悪生存（PFS）、全生存（OS）、客観的反応率（ORR）、疾患制御率（DCR）、または有害事象（AES）が含まれます。英語;研究の症例数以上の症例数。 結果：進行したNSCLCの合計457人の患者を14の研究でアパチニブで治療し（10回の遡及的研究と4つの前向き研究）、このプール分析に含まれました。プールされた中央値PFSは、すべてのグループで4.77ヶ月[95％信頼区間（CI）、4.11-5.00]、750 mgアパチニブ（高用量）グループで4.80か月（95％CI、4.65-4.95）、3.88か月でした。（95％CI、3.11-4.65）250〜500 mgのアパチニブ（低用量）グループ。単一のアパチニブ療法または連続EGFR-TKIと組み合わせたアパチニブ療法によって層別化されたPFSの中央値は、それぞれ4.76か月（95％CI、3.66-5.06）および5.20か月（95％CI、3.66-6.74）でした。プールされた中央値OS、ORR、およびDCR値は、それぞれ6.85ヶ月、18％、72％でした。プールされた中央値ORRおよびDCRは、750 mgのアパチニブ群で15％および72％で、250〜500 mgのアパチニブ群で20％と72％でした。治療レジメンによって層別化されたORRおよびDCRは、単一省のアパチニブで14％および70％、連続EGFR-TKIと組み合わせたアパチニブでは29％と88％、化学療法と組み合わせたアパチニブではそれぞれ26％と63％でした。グレード3/4のプールされたAE率は、高血圧（7％）、タンパク尿（3％）、ハンドフットスキン反応（6％）、疲労（4％）、食欲減少（1.1％）、経口粘膜（3）でした。％）、および血小板減少症（3％）。 結論：アパチニブは、以前の化学療法またはEGFR-TKIに失敗した進行性NSCLC患者に有望な抗腫瘍活性と管理可能な毒性プロファイルを持っています。この結果は、進行中の第III相臨床試験を通じて確認する必要があります。

BACKGROUND: Apatinib is a tyrosine kinase inhibitor (TKI) that selectively inhibits the vascular endothelial growth factor receptor-2. A weighted pooled analysis was performed to evaluate the clinical outcome, efficacy, and toxicity of apatinib in patients with advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC) that failed prior treatment with chemotherapy or epidermal growth factor receptor-TKIs (EGFR-TKIs). METHODS: The literature published in PubMed, Embase, and Cochrane Library databases was searched (from inception to November 30, 2017) for eligible trials using the following search terms: apatinib AND (lung cancer OR NSCLC). Meeting abstracts were also reviewed to identify appropriate studies. Inclusion criteria were as follows: prospective or retrospective studies that evaluated efficacy and/or safety of apatinib in patients with advanced NSCLC that failed prior chemotherapy or EGFR-TKIs; primary outcome included one of these endpoints, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), or adverse events (AEs); English language; and number of cases in the study ≥10 cases. RESULTS: A total of 457 patients with advanced NSCLC were treated with apatinib in 14 studies (10 retrospective and 4 prospective studies) and were included in this pooled analysis. The pooled median PFS was 4.77 months [95% confidence interval (CI), 4.11-5.00] in all groups, 4.80 months (95% CI, 4.65-4.95) in the 750 mg apatinib (high-dose) group, and 3.88 months (95% CI, 3.11-4.65) in the 250 to 500 mg apatinib (low-dose) group. Median PFS stratified by single apatinib therapy or apatinib combined with continuous EGFR-TKIs was 4.76 months (95% CI, 3.66-5.06) and 5.20 months (95% CI, 3.66-6.74), respectively. The pooled median OS, ORR, and DCR values were 6.85 months, 18%, and 72%, respectively; pooled median ORR and DCR were 15% and 72% in the 750 mg apatinib group versus 20% and 72% in the 250 to 500 mg apatinib group. ORR and DCR stratified by therapeutic regimens were 14% and 70% for single-agent apatinib, 29% and 88% for apatinib combined with continuous EGFR-TKIs, and 26% and 63% for apatinib combined with chemotherapy, respectively. The pooled AE rates of grade 3/4 were hypertension (7%), proteinuria (3%), hand-foot-skin reaction (6%), fatigue (4%), decreased appetite (1.1%), oral mucositis (3%), and thrombocytopenia (3%). CONCLUSION: Apatinib has promising antitumor activity and manageable toxicity profile in patients with advanced NSCLC that failed prior chemotherapy or EGFR-TKIs. This result needs to be confirmed through the ongoing Phase III clinical trial.