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デング熱ウイルス（DENV）の4つの血清型は、ヒトで最も重要な蚊媒介ウイルス性疾患を引き起こします。エンベロープ（E）タンパク質は中和抗体の主要な標的であり、3つのドメイン（ドメインI [DI]、DII、およびDIII）が含まれています。最近の研究では、DIII、D1/DIIヒンジ、E-Dimerエピトープ、またはDII/DIII/DIIIを含む第四紀エピトープを認識するヒトモノクローナル抗体（MAB）が、DIIの融合ループ（FL）を認識している人よりも強力に中立していることが報告されました。。前膜タンパク質の非効率的な切断により、DENV懸濁液は成熟、未熟、および部分的に未熟な粒子の混合物で構成されています。22のヒトmAbのDENV血清型1（DENV1）ビリオンへの中和と結合を、成熟状態が異なることを調査しました。FL mAbs、Diii、Di/Diiヒンジ、およびE-DimerエピトープMABと比較して、未熟粒子と比較して成熟粒子に対してより高い最大結合と生化性を示しました。この機能は、そのようなMABの強力な中和効力に貢献する可能性があります。FL固有のMABSは、半最大中和（NT50）を達成するために成熟粒子の57〜87％の占有率を必要としましたが、強力に中和するMABは20〜38％の占有率でNT50状態を達成しました。原発性DENV1感染患者からのMABレパートリーおよびポリクローナル血清の分析は、型特異的抗体に対する交差反応性抗E抗体の免疫ドミナンスをサポートします。異種DENV血清型からのウイルス粒子を枯渇させた後、型特異的な中和抗体は残り、強力な中和mAbsによって共有された結合特徴を示しました。まとめると、これらの発見は、免疫因子として均一な成熟DENV粒子を使用すると、未熟または混合粒子の使用よりもDENVに対する強力な中和抗体を誘導する可能性があることを示唆しています。（DENV）人間で最も重要な蚊媒介ウイルス性疾患を引き起こします。デング熱ワクチンデンバキシアは認可されました。しかし、デング熱が生じる個人間のその効果が低く、子供の重度のデング熱を引き起こすリスクの増加は、DENVに対する免疫におけるヒト抗体の役割をよりよく理解する必要性を強調しています。DENV懸濁液には、成熟、未熟、部分的に未熟な粒子が含まれています。さまざまな成熟状態の粒子上のDENVエンベロープタンパク質への22のヒトモノクローナル抗体（mAb）の結合を調査しました。強力に中和するmAbは、弱く中和するmAbよりも、成熟粒子に対する相対的な最大結合とアビディティが高いことを示しました。これは、原発性DENV感染患者からのMABレパートリーとポリクローナル血清の分析によってサポートされていました。一緒に、これらの発見は、成熟した粒子が、DENVに対してより強力な中和抗体を誘導するためのエンベロープタンパク質の提示の最適な形である可能性があることを示唆しています。
デング熱ウイルス（DENV）の4つの血清型は、ヒトで最も重要な蚊媒介ウイルス性疾患を引き起こします。エンベロープ（E）タンパク質は中和抗体の主要な標的であり、3つのドメイン（ドメインI [DI]、DII、およびDIII）が含まれています。最近の研究では、DIII、D1/DIIヒンジ、E-Dimerエピトープ、またはDII/DIII/DIIIを含む第四紀エピトープを認識するヒトモノクローナル抗体（MAB）が、DIIの融合ループ（FL）を認識している人よりも強力に中立していることが報告されました。。前膜タンパク質の非効率的な切断により、DENV懸濁液は成熟、未熟、および部分的に未熟な粒子の混合物で構成されています。22のヒトmAbのDENV血清型1（DENV1）ビリオンへの中和と結合を、成熟状態が異なることを調査しました。FL mAbs、Diii、Di/Diiヒンジ、およびE-DimerエピトープMABと比較して、未熟粒子と比較して成熟粒子に対してより高い最大結合と生化性を示しました。この機能は、そのようなMABの強力な中和効力に貢献する可能性があります。FL固有のMABSは、半最大中和（NT50）を達成するために成熟粒子の57〜87％の占有率を必要としましたが、強力に中和するMABは20〜38％の占有率でNT50状態を達成しました。原発性DENV1感染患者からのMABレパートリーおよびポリクローナル血清の分析は、型特異的抗体に対する交差反応性抗E抗体の免疫ドミナンスをサポートします。異種DENV血清型からのウイルス粒子を枯渇させた後、型特異的な中和抗体は残り、強力な中和mAbsによって共有された結合特徴を示しました。まとめると、これらの発見は、免疫因子として均一な成熟DENV粒子を使用すると、未熟または混合粒子の使用よりもDENVに対する強力な中和抗体を誘導する可能性があることを示唆しています。（DENV）人間で最も重要な蚊媒介ウイルス性疾患を引き起こします。デング熱ワクチンデンバキシアは認可されました。しかし、デング熱が生じる個人間のその効果が低く、子供の重度のデング熱を引き起こすリスクの増加は、DENVに対する免疫におけるヒト抗体の役割をよりよく理解する必要性を強調しています。DENV懸濁液には、成熟、未熟、部分的に未熟な粒子が含まれています。さまざまな成熟状態の粒子上のDENVエンベロープタンパク質への22のヒトモノクローナル抗体（mAb）の結合を調査しました。強力に中和するmAbは、弱く中和するmAbよりも、成熟粒子に対する相対的な最大結合とアビディティが高いことを示しました。これは、原発性DENV感染患者からのMABレパートリーとポリクローナル血清の分析によってサポートされていました。一緒に、これらの発見は、成熟した粒子が、DENVに対してより強力な中和抗体を誘導するためのエンベロープタンパク質の提示の最適な形である可能性があることを示唆しています。
The four serotypes of dengue virus (DENV) cause the most important mosquito-borne viral disease in humans. The envelope (E) protein is the major target of neutralizing antibodies and contains 3 domains (domain I [DI], DII, and DIII). Recent studies reported that human monoclonal antibodies (MAbs) recognizing DIII, the D1/DII hinge, the E-dimer epitope, or a quaternary epitope involving DI/DII/DIII are more potently neutralizing than those recognizing the fusion loop (FL) of DII. Due to inefficient cleavage of the premembrane protein, DENV suspensions consist of a mixture of mature, immature, and partially immature particles. We investigated the neutralization and binding of 22 human MAbs to DENV serotype 1 (DENV1) virions with differential maturation status. Compared with FL MAbs, DIII, DI/DII hinge, and E-dimer epitope MAbs showed higher maximum binding and avidity to mature particles relative to immature particles; this feature may contribute to the strong neutralizing potency of such MAbs. FL-specific MAbs required 57 to 87% occupancy on mature particles to achieve half-maximal neutralization (NT50), whereas the potently neutralizing MAbs achieved NT50 states at 20 to 38% occupancy. Analysis of the MAb repertoire and polyclonal sera from patients with primary DENV1 infection supports the immunodominance of cross-reactive anti-E antibodies over type-specific antibodies. After depletion with viral particles from a heterologous DENV serotype, the type-specific neutralizing antibodies remained and showed binding features shared by potent neutralizing MAbs. Taken together, these findings suggest that the use of homogeneous mature DENV particles as an immunogen may induce more potent neutralizing antibodies against DENV than the use of immature or mixed particles.IMPORTANCE With an estimated 390 million infections per year, the four serotypes of dengue virus (DENV) cause the most important mosquito-borne viral disease in humans. The dengue vaccine Dengvaxia was licensed; however, its low efficacy among dengue-naive individuals and increased risk of causing severe dengue in children highlight the need for a better understanding of the role of human antibodies in immunity against DENV. DENV suspensions contain mature, immature, and partially immature particles. We investigated the binding of 22 human monoclonal antibodies (MAbs) to the DENV envelope protein on particles with different maturation states. Potently neutralizing MAbs had higher relative maximum binding and avidity to mature particles than weakly neutralizing MAbs. This was supported by analysis of MAb repertoires and polyclonal sera from patients with primary DENV infection. Together, these findings suggest that mature particles may be the optimal form of presentation of the envelope protein to induce more potent neutralizing antibodies against DENV.
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