グルカゴンによる肝細胞における2つのシグナルトランスダクションシステムの活性化

肝臓のグリコーゲンの分解を刺激するグルカゴンの能力は、環状アンプとホルモン刺激されたアデニル酸シクラーゼの古典的な識別において重要な役割を果たしました。しかし、いくつかの観察結果は、グルカゴンが細胞内cAMP濃度の上昇とは無関係に効果を発揮できることを示しています。これらの効果は、おそらく遊離Ca2+の細胞内濃度の上昇によって媒介されますが、これが発生するメカニズムは不明です。ここでは、生理学的に見られる低濃度でグルカゴンがイノシトールリン脂質の分解とイノシトールリン酸塩の産生の両方を引き起こすことを示しています。実際、グルカゴン類似体（1-N-アルファトリニトロフェニルヒスチジン、12-ホモアルギニン）グルカゴン（Th-Glucagon）がアデニル酸シクラーゼを活性化しないか、肝細胞のcAMPの増加を引き起こさないことを示していますが、糖尿病、糖尿病、糖尿病、糖新生形成を完全に刺激する可能性があります。尿素合成は、イノシトールリン酸塩の産生を刺激します。低濃度のグルカゴンによるイノシトールリン脂質代謝のこの刺激は、グルカゴンが標的細胞にキャンプに依存しない作用を発揮できるメカニズムを提供します。肝細胞は、グルカゴンの2つの異なる受容体、イノシトールリン脂質分解を刺激するために結合したGR-1受容体と、アデニル酸シクラーゼ活性を刺激するために結合したGR-2受容体を持っていることをお勧めします。

The ability of glucagon to stimulate glycogen breakdown in liver played a key part in the classic identification of cyclic AMP and hormonally stimulated adenylate cyclase. But several observations indicate that glucagon can exert effects independent of elevating intracellular cAMP concentrations. These effects are probably mediated by an elevation of the intracellular concentration of free Ca2+ although the mechanism by which this occurs is unknown. We show here that glucagon, at the low concentrations found physiologically, causes both a breakdown of inositol phospholipids and the production of inositol phosphates. Indeed, we show that the glucagon analogue, (1-N-alpha-trinitrophenylhistidine,12-homoarginine)glucagon (TH-glucagon), which does not activate adenylate cyclase or cause any increase in cAMP in hepatocytes yet can fully stimulate glycogenolysis, gluconeogenesis and urea synthesis, stimulates the production of inositol phosphates. This stimulation of inositol phospholipid metabolism by low concentrations of glucagon provides a mechanism whereby glucagon can exert cAMP-independent actions on target cells. We suggest that hepatocytes possess two distinct receptors for glucagon, a GR-1 receptor coupled to stimulate inositol phospholipid breakdown and a GR-2 receptor coupled to stimulate adenylate cyclase activity.