DJ-1の喪失は、食事誘発性肥満マウスにおける白い脂肪組織の褐変を促進する

白色脂肪組織（WAT）の褐変の重要な発見は、肥満とメタボリックシンドロームの治療に大きな期待を抱いています。DJ-1は種全体で進化的に保存されており、DJ-1の変異がパーキンソン病で特定されています。DJ-1のより高いレベルは肥満に関連していますが、根本的なメカニズムはあまり理解されていません。ここでは、肥満の成熟したモデルにおける白い脂肪細胞生物学におけるDJ-1の以前に評価されていない役割を報告します。通常の食事や高脂肪食とin vitro細胞モデルで維持されているDJ-1ノックアウト（KO）マウスモデルと野生型の同腹仔を使用して、脂肪細胞の表現型、熱生成能力、脂肪代謝、およびマイクロ環境プロファイルに対するDJ-1枯渇の直接的な効果を示しました。グローバルなDJ-1 KOマウスは、WATおよびβ3-アドレナリン受容体内シグナル伝達への交感神経入力の増加を示し、高ミトコンドリア含有量、脂質蓄積の減少、適切な血管新生、減衰のオートファジーを含む関連特性を伴うWATの褐変を通じて、以前に認識されていない代償メカニズムを導きます。DJ-1 KOマウスは、体重、エネルギーバランス、脂肪過多を抱えており、これは過形成による健康的なWAT拡大に対する保護効果に関連していた。我々の発見は、gu径部の褐色化が肥満の素因の増加を示さないDJ-1 KOマウスで発生し、そのような潜在的なメカニズムが体重への影響とは無関係に肥満の有害な代謝結果を克服する可能性があることを示唆した。ここでは、脂肪細胞の代謝の健康におけるDJ-1を標的とすることが肥満の治療のためのユニークな治療戦略を提供する可能性があるという最初の直接的な証拠を提供します。

The seminal discovery of browning of white adipose tissue (WAT) holds great promise for the treatment of obesity and metabolic syndrome. DJ-1 is evolutionarily conserved across species, and mutations in DJ-1 have been identified in Parkinson's disease. Higher levels of DJ-1 are associated with obesity, but the underlying mechanism is less understood. Here, we report the previously unappreciated role of DJ-1 in white adipocyte biology in mature models of obesity. We used DJ-1 knockout (KO) mouse models and wild-type littermates maintained on a normal diet or high-fat diet as well as in vitro cell models to show the direct effects of DJ-1 depletion on adipocyte phenotype, thermogenic capacity, fat metabolism, and microenvironment profile. Global DJ-1 KO mice show increased sympathetic input to WAT and β3-adrenergic receptor intracellular signaling, leading to a previously unrecognized compensatory mechanism through browning of WAT with associated characteristics, including high mitochondrial contents, reduced lipid accumulation, adequate vascularization and attenuated autophagy. DJ-1 KO mice had normal body weight, energy balance, and adiposity, which were associated with protective effects on healthy WAT expansion by hyperplasia. Our findings revealed that browning of inguinal WAT occurred in DJ-1 KO mice that do not show increased predisposition to obesity and suggest that such potential mechanism may overcome the adverse metabolic consequences of obesity independent of an effect on body weight. Here, we provide the first direct evidence that targeting DJ-1 in adipocyte metabolic health may offer a unique therapeutic strategy for the treatment of obesity.