クエン酸ATPリアーゼ（Acly）阻害剤：グルコースと脂質代謝の交差点での抗癌戦略

ATPクエン酸リアーゼ（Acly）は、クエン酸塩およびコエンザイムA（COA）のアセチル-CoAおよびオキサロ酢酸への変換を触媒するサイトゾルホモ溶解酵素であり、ATPの同時の加水分解とADPおよびリン酸です。興味深いことに、Aclyは解糖と脂質の代謝の両方をリンクする戦略的酵素です。エネルギー代謝の変化を特徴とする腫瘍細胞では、グルコース取り込みの増加と加速解糖フラックスにより、ミトコンドリアのクエン酸塩の産生が強化されます。サイトゾルに輸送されると、クエン酸塩は、脂肪酸合成とメバロン酸経路のための必須生合成前駆体であるアセチルCoAにAclyによって変換されます。活性と活性は、多くの種類の腫瘍で異常に発現されることが証明されており、その薬理学的または遺伝的阻害は癌細胞の増殖を有意に阻害し、アポトーシスを誘発しました。増加する証拠は、がんの治療の重要な標的としてこの酵素に大きな治療の可能性を付与し、Aclyの中心的な役割を強調しています。以前は代謝障害のために開発されたAcly阻害剤は、最近、有望な抗がん剤として関心を集めています。構造の簡単な紹介とAclyの病態生理学的役割の後、このレビュー記事は、文献で報告されている主要な阻害剤の概要を提供します。

ATP citrate lyase (ACLY) is a cytosolic homotetrameric enzyme that catalyzes the conversion of citrate and coenzyme A (CoA) to acetyl-CoA and oxaloacetate, with the simultaneous hydrolysis of ATP to ADP and phosphate. Interestingly, ACLY is a strategic enzyme linking both the glycolytic and lipidic metabolism. In tumour cells characterized by an altered energetic metabolism, an increased glucose uptake and an accelerated glycolytic flux lead to an intensified production of mitochondrial citrate. Once transported to the cytosol, citrate is here converted by ACLY to acetyl-CoA, an essential biosynthetic precursor for fatty acid synthesis and mevalonate pathway. ACLY expression and activity proved to be aberrantly expressed in many types of tumours, and its pharmacological or genetic inhibition significantly inhibited cancer cell proliferation and induced apoptosis. Increasing evidences highlight the central role of ACLY, conferring a great therapeutic potential to this enzyme as a key target for the treatment of cancer. ACLY inhibitors, previously developed for metabolic disorders, have recently attracted interest as promising anti-cancer agents. After a brief introduction to the structure and the pathophysiological role of ACLY, this review article provides an overview of the main ACLY inhibitors reported in the literature.