マウス移植モデルにおけるカテプシンS阻害剤によるドナー特異的抗体産生の効果的な抑制

ドナー特異的抗体（DSA）は、固体臓器移植における抗体媒介拒絶（ABMR）の主要な危険因子であり、ABMRは依然として医学的課題です。したがって、移植片全体の生存を改善するには、効果的な抗ABMR療法が必要です。カテプシンS（CAT）は、抗原提示を促進するために、リソソーム/エンドソームの主要組織適合性複合体（MHC）クラスII分子に抗原ペプチドを負荷するための不可欠なプロテアーゼです。CATの欠乏は、抑制された体液性免疫応答を含む免疫不足の表現型を生成し、CAT S阻害は自己免疫を防ぐと報告されています。しかし、臓器移植、特にABMRに対するCAT S阻害剤の影響についてはほとんど知られていない。ここでは、新規CAT S阻害剤であるAS2761325およびAS2863995の薬理学的プロファイルを報告し、マウス心臓移植モデルにおけるDSA産生と急性拒絶の予防の可能性を調査します。CAT S阻害剤は、脾臓B細胞の表面でMHCクラスII発現を抗する抗原ペプチド負荷のアップレギュレーションを強力に阻害し、マウスの卵形誘発T細胞依存性抗体産生を抑制しました。マウスの心臓移植モデルでは、AS2761325単剤療法の経口投与は、移植片の生存に影響を与えることなくDSA産生を阻害しました。タクロリムスの最適下用量と組み合わせると、AS2761325は移植片の生存率を有意に延長します。より強力な猫S阻害剤AS2863995は、移植片の生存率を延長し、DSA産生をほぼ完全に抑制しました。これらの結果は、CAT S阻害剤がABMR予防薬候補を約束している可能性があることを示唆しています。CAT S阻害剤とカルシニューリン阻害剤を含む併用療法は、細胞媒介および抗体媒介拒否の両方を制御するための、より効果的な免疫抑制維持療法である可能性があります。

Donor-specific antibodies (DSA) are a major risk factor for antibody-mediated rejection (ABMR) in solid organ transplantation, and ABMR remains a medical challenge. Therefore, effective anti-ABMR therapies are needed to improve overall graft survival. Cathepsin S (Cat S) is an essential protease for antigen peptide loading onto lysosomal/endosomal major histocompatibility complex (MHC) class II molecules to promote antigen presentation. Cat S deficiency produces immuno-deficient phenotypes including a suppressed humoral immune response, and Cat S inhibition reportedly prevents autoimmunity. However, little is known about the effects of Cat S inhibitors on organ transplantation, especially ABMR. Here, we report the pharmacological profile of novel Cat S inhibitors, AS2761325 and AS2863995, and explore their preventive potential on DSA production and acute rejection in a mouse cardiac transplantation model. Cat S inhibitors potently inhibited upregulation of antigen peptide loading MHC class II expression on the surface of splenic B cells and suppressed ovalbumin-induced T cell-dependent antibody production in mice. In a mouse cardiac transplantation model, oral administration of AS2761325 monotherapy inhibited DSA production without affecting graft survival. When combined with a suboptimal dose of tacrolimus, AS2761325 significantly prolonged graft survival. The more potent Cat S inhibitor AS2863995 also prolonged graft survival and almost completely suppressed DSA production. These results suggest that Cat S inhibitors may be promising ABMR prophylaxis drug candidates. Combination therapy comprising a Cat S inhibitor and calcineurin inhibitors may be a more effective immunosuppressive maintenance therapy for controlling both cell-mediated and antibody-mediated rejection.