シリコのフラグメントマッピング方法：フラグメントベース/構造ベースの創薬のための新しいツール

ここでは、フラグメントベース/構造ベースの創薬（FBDD/SBDD）の潜在的なツールとして、インシリコフラグメントマッピング方法を提案します。この方法では、CanOnical Sublet-Fragment Database（CSFDB）という名前のデータベースを作成し、知識ベースのフラグメントマッピングプログラムFSubsiteを開発しました。CSFDBは、既知のタンパク質 - リガンド複合体のX線結晶構造から派生したさまざまなペアのサブサブフラグメントで構成されています。あるタンパク質のサブサイトと別のタンパク質のサブサイト間の3次元の類似性マッチングを使用して、fsubsiteは標的タンパク質の表面をCSFDBのすべてのサブサイトと比較します。サブサイトに類似した地域の地形が表面にある場合、fsubsiteはターゲットタンパク質上のCSFDBのサブサイトと組み合わせたフラグメントを配置します。検証のために、この方法をサイクリン依存性キナーゼ2（CDK2）のアポ構造に適用し、CDK2の既知の阻害剤のリストに存在する3つのマッピングフラグメントを含む4つの化合物を特定しました。次に、フラグメント成長のためのフラグメントマッピング方法の有用性を、小さなリガンドを使用したtRNA-グアニントランスグリコシラーゼの複雑な構造について調べました。fsubsiteは、結合リガンドと同じ位置に適切な断片をマッピングしたか、リガンドの近くにマッピングしました。最後に、熱ショックタンパク質90-α（HSP90α）のapo構造にマッピングされたフラグメントから3Dピハルマコフォアモデルが構築されました。次に、市販の化合物データベースを使用して、3Dファーマコフォアベースの仮想スクリーニングが実行されました。結果として生じるヒット化合物は、Hsp90αの既知のリガンドと非常によく似ていました。これらの発見の結果、このシリコフラグメントマッピング方法は、計算FBDDおよびSBDDにとって有用なツールであると思われます。

Here, we propose an in silico fragment-mapping method as a potential tool for fragment-based/structure-based drug discovery (FBDD/SBDD). For this method, we created a database named Canonical Subsite-Fragment DataBase (CSFDB) and developed a knowledge-based fragment-mapping program, Fsubsite. CSFDB consists of various pairs of subsite-fragments derived from X-ray crystal structures of known protein-ligand complexes. Using three-dimensional similarity-matching between subsites on one protein and another, Fsubsite compares the surface of a target protein with all subsites in CSFDB. When a local topography similar to the subsite is found on the surface, Fsubsite places a fragment combined with the subsite in CSFDB on the target protein. For validation purposes, we applied the method to the apo-structure of cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) and identified four compounds containing three mapped fragments that existed in the list of known inhibitors of CDK2. Next, the utility of our fragment-mapping method for fragment-growing was examined on the complex structure of tRNA-guanine transglycosylase with a small ligand. Fsubsite mapped appropriate fragments on the same position as the binding ligand or in the vicinity of the ligand. Finally, a 3D-pharmacophore model was constructed from the fragments mapped on the apo-structure of heat shock protein 90-α (HSP90α). Then, 3D pharmacophore-based virtual screening was carried out using a commercially available compound database. The resultant hit compounds were very similar to a known ligand of HSP90α. As a result of these findings, this in silico fragment-mapping method seems to be a useful tool for computational FBDD and SBDD.