AMSC由来のエキソソームは、マクロファージにおけるTXNIP/NLRP3インフラマソーム活性化のmiR-17を介した減少により、リポ多糖/D-ガラクトサミン誘発急性肝不全を緩和します

背景：間葉系幹細胞（MSC）由来のエキソソーム投与は、細胞細胞コミュニケーションを通じて肝臓疾患の新規細胞療法と見なされています。この研究は、急性肝不全（ALF）治療のためのAMSC由来のエキソソーム（AMSC-EXO）の効果とメカニズムを決定することを目的としていました。 方法：AMSC-EXOは、リポ多糖類とD-ガラクトサミン（LPS/GALN）暴露の直後にマウスに静脈内投与され、その効果は肝臓の組織学的および血清生化学分析によって評価されました。ALF療法におけるそのメカニズムを解明するために、マクロファージにおけるmiRNAおよびインフラマソーム関連遺伝子の発現レベルは、それぞれQPCRとウエスタンブロット分析によって評価されました。miR-17ノックダウンされたAMSC（AMSC-Exomir-17-KD）のエキソソームを使用して、AMSC-Exoベースの療法におけるmiR-17の役割をさらに決定しました。 調査結果：AMSC-EXO投与は、血清アラニンアミノトランスフェラーゼの減少とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルおよび肝臓インフラマソームの活性化によって決定されるように、ALFを有意に改善しました。さらなる実験により、AMSC-EXOは肝マクロファージと共局在し、マクロファージのインフラマソームの活性化を抑制することにより炎症因子分泌を減らすことができることが明らかになりました。さらに、TXNIPを標的とすることによりNLRP3インフラマソームの活性化を抑制できるmiR-17は、AMSC-EXO貨物に豊富でした。一方、ALFに対するAMSC-Exomir-17-KDの治療効果は、in vitroおよびin vivoでのTXNIP発現とその結果としてのインフラマソームの活性化を効果的に抑制できなかったため、大幅に廃止されました。 解釈：エキソソームシャットルmiR-17は、TXNIPを標的とし、肝マクロファージのインフラマソームの活性化を抑制することにより、ALFのAMSC-EXO療法に不可欠な役割を果たします。AMSC-EXOベースの療法は、TXNIP/NLRP3インフラマソーム関連の炎症性肝疾患の有望なアプローチとして提示される場合があります。基金：Zhijiang州の主要なR＆Dプロジェクト（2018C03019）およびNational Natural Science Fund（81470851および81500616）。

BACKGROUND: Mesenchymal stem cell (MSC)-derived exosome administration has been considered as a novel cell-free therapy for liver diseases through cell-cell communication. This study was aimed to determine the effects and mechanisms of AMSC-derived exosomes (AMSC-Exo) for acute liver failure (ALF) treatment. METHODS: AMSC-Exo were intravenously administrated into the mice immediately after lipopolysaccharide and D-galactosamine (LPS/GalN)-exposure and their effects were evaluated by liver histological and serum biochemical analysis. To elucidate its mechanisms in ALF therapy, the expression levels of miRNAs and inflammasome-related genes in macrophages were evaluated by qPCR and Western blot analysis, respectively. The exosomes from miR-17-knockdowned AMSCs (AMSC-ExomiR-17-KD) were used for further determine the role of miR-17 in AMSC-Exo-based therapy. FINDINGS: AMSC-Exo administration significantly ameliorated ALF as determined by reduced serum alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase levels and hepatic inflammasome activation. Further experiments revealed that AMSC-Exo were colocalized with hepatic macrophages and could reduce inflammatory factor secretion by suppressing inflammasome activation in macrophages. Moreover, miR-17, which can suppress NLRP3 inflammasome activation by targeting TXNIP, was abundant in AMSC-Exo cargo. While, the therapeutic effects of AMSC-ExomiR-17-KD on ALF were significantly abolished as they could not effectively suppress TXNIP expression and consequent inflammasome activation in vitro and in vivo. INTERPRETATION: Exosome-shuttled miR-17 plays an essential role in AMSC-Exo therapy for ALF by targeting TXNIP and suppressing inflammasome activation in hepatic macrophages. AMSC-Exo-based therapy may present as a promising approach for TXNIP/NLRP3 inflammasome-related inflammatory liver diseases. FUND: Key R&D projects of Zhejiang province (2018C03019) and National Natural Science Fund (81470851 and 81500616).