高度な悪性腫瘍における新規セレブロン変調器アバドミド（CC-122）の人間的な研究

目的：アバドミドは、セレブロンE3リガーゼ活性を調節し、強力な抗腫瘍および免疫調節活性を示す新規で小分子治療剤です。このヒューマンIフェーズI研究（NCT01421524）は、進行固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫（NHL）、および多発性骨髄腫の患者におけるアバドマイドの安全性と臨床活性を評価しました。 患者と方法：34人の患者を、3 + 3デザイン（0.5〜3.5 mg、28日間の連続投与サイクル）を使用して、7回の用量エスカレーションコホートでアバドマイドで治療されました。主な目的は、用量制限毒性（DLT）、非耐量（NTD）、最大耐量（MTD）、推奨される第II相用量、およびアバドミドの薬物動態を決定することでした。二次的な目的は、予備的なアバドミドの有効性を決定することでした。探索的目的には、アバドミドの薬力学的効果の評価が含まれていました。 結果：DLTは2人の患者で報告され、14人の患者（41％）で3倍以上の治療に浸透性の有害事象（TEAE）が発生しました。最も一般的な茶（15％以上）は疲労、好中球減少症、下痢でした。NTDとMTDはそれぞれ3.5 mgと3.0 mgでした。NHLの5人の患者のうち、1人が完全な反応を達成し、2人が部分的な反応を示しました。固形腫瘍の患者では客観的な反応は観察されませんでしたが、脳腫瘍の6人の患者のうち5人は6か月以上の非進行を経験しました。末梢B細胞とT細胞におけるアイオロス分解の間の用量依存関係は、0.5 mgから始まるアバドミドの最初の用量から5時間以内に発生しました。 結論：アバドミド単剤は、固形腫瘍、NHL、および多発性骨髄腫患者の許容可能な安全性と好ましい薬物動態を示しました。さらに、NHLで3つの客観的応答が観察されました。

PURPOSE: Avadomide is a novel, small-molecule therapeutic agent that modulates cereblon E3 ligase activity and exhibits potent antitumor and immunomodulatory activities. This first-in-human phase I study (NCT01421524) evaluated the safety and clinical activity of avadomide in patients with advanced solid tumors, non-Hodgkin lymphoma (NHL), and multiple myeloma. PATIENTS AND METHODS: Thirty-four patients were treated with avadomide in 7 dose-escalation cohorts using a 3 + 3 design (0.5-3.5 mg, 28-day continuous dosing cycles). The primary objectives were to determine the dose-limiting toxicity (DLT), nontolerated dose (NTD), maximum tolerated dose (MTD), recommended phase II dose, and pharmacokinetics of avadomide. The secondary objective was to determine preliminary avadomide efficacy. Exploratory objectives included evaluation of pharmacodynamic effects of avadomide. RESULTS: DLTs were reported in 2 patients, and grade ≥3 treatment-emergent adverse events (TEAEs) occurred in 14 patients (41%). The most common TEAEs (≥15%) were fatigue, neutropenia, and diarrhea. The NTD and MTD were 3.5 and 3.0 mg, respectively. Of 5 patients with NHL, 1 achieved a complete response, and 2 had partial responses. Although no objective responses were observed in patients with solid tumors, 5 of 6 patients with brain cancer experienced nonprogression of ≥6 months. A dose-dependent relationship between Aiolos degradation in peripheral B and T cells occurred within 5 hours of the first dose of avadomide administered, starting at 0.5 mg. CONCLUSIONS: Avadomide monotherapy demonstrated acceptable safety and favorable pharmacokinetics in patients with solid tumors, NHL, and multiple myeloma. In addition, 3 objective responses were observed in NHL.