核局在とリン酸化は、α-シヌクレインの病理学的効果を調節します

アルファシヌクレイン（ASYN）は、パーキンソン病（PD）の中心的なプレーヤーですが、その病原性の根底にある正確な分子メカニズムは不明のままです。最近、核Asynは、おそらくDNAとの相互作用を介して遺伝子発現を調節する可能性があることが示唆されています。しかし、核内のASYNの生物学的挙動とその転写の役割に影響する要因は知られていない。ここでは、核におけるその効果とこれらのダイナミクスにおけるリン酸化の影響を評価することにより、ASYNを介した転写規制緩和の根底にあるメカニズムを調査しました。ASYNは、重要な細胞周期関連遺伝子のダウンレギュレーションを含む、重度の転写規制緩和を誘発することがわかりました。重要なことに、転写規制緩和は、ASYNのDNAへの結合の減少と同時に行われました。核におけるASYNの核の存在を強制することにより、ASYN-NLS）に、高分子量ASY種の蓄積が遺伝子発現を変化させ、野生型または排他的にサイトゾルタンパク質と比較すると毒性の低下を発見しました。興味深いことに、ASYNの核局在、および遺伝子発現と細胞毒性への影響も、セリン129のリン酸化によって調節されました。したがって、遺伝子発現および最終的には毒性に対するASYNの役割は、リン酸化状態によって調節される可能性があると仮定します。さまざまなASY種の核の存在。私たちの発見は、Asynの細胞内ダイナミクスに新たな光を投げかけ、細胞内位置、リン酸化、毒性の間の複雑な相互作用を明らかにし、PDおよびその他のシンクレイン視障害における治療介入の将来の戦略の設計のための新規手段を開きます。

Alpha-synuclein (aSyn) is a central player in Parkinson's disease (PD) but the precise molecular mechanisms underlying its pathogenicity remain unclear. It has recently been suggested that nuclear aSyn may modulate gene expression, possibly via interactions with DNA. However, the biological behavior of aSyn in the nucleus and the factors affecting its transcriptional role are not known. Here, we investigated the mechanisms underlying aSyn-mediated transcription deregulation by assessing its effects in the nucleus and the impact of phosphorylation in these dynamics. We found that aSyn induced severe transcriptional deregulation, including the downregulation of important cell cycle-related genes. Importantly, transcriptional deregulation was concomitant with reduced binding of aSyn to DNA. By forcing the nuclear presence of aSyn in the nucleus (aSyn-NLS), we found the accumulation of high molecular weight aSyn species altered gene expression and reduced toxicity when compared with the wild-type or exclusively cytosolic protein. Interestingly, nuclear localization of aSyn, and the effect on gene expression and cytotoxicity, was also modulated by phosphorylation on serine 129. Thus, we hypothesize that the role of aSyn on gene expression and, ultimately, toxicity, may be modulated by the phosphorylation status and nuclear presence of different aSyn species. Our findings shed new light onto the subcellular dynamics of aSyn and unveil an intricate interplay between subcellular location, phosphorylation and toxicity, opening novel avenues for the design of future strategies for therapeutic intervention in PD and other synucleinopathies.