関節リウマチ患者における静脈内および皮下アバタセプトの集団薬物動態と暴露反応関係

アバタセプト集団薬物動態（PK）および曝露反応（E-R）モデルは、アバタセプト（静脈内[IV]または皮下[SC]）で治療された関節リウマチの患者の第2相および3研究データを使用して、シミュレーションを続け、第2相および3の研究データを使用して開発されました。E-R分析では、28の関節（DAS28）の疾患活動性スコアと20/50/70％改善（ACR20/50/70）のアメリカ大学リウマチ学反応基準の2つの有効性エンドポイントが評価されました。分析は、集団PK分析のための11の臨床研究と、E-R分析のための3つの臨床研究（DAS28およびACR20/50/70）のデータで実行されました。アバタセプトのPKは時間不変であり、1次除去とゼロ次IV注入またはSCアバタセプトの1次吸収を伴う線形2コンパートメントモデルによって記述できます。ベースラインの体重は、臨床的に意味のある共変量唯一のものでした。つまり、ベースライン体重の増加とともに、アバタセプトのクリアランスと中央コンパートメントの量が増加しました。アバタセプトの定常状態トラフ濃度（CMINS）は、他の暴露尺度と比較してDAS28応答の最良の暴露予測因子として特定されました。さらに、E-R関係はIVおよびSCアバタセプトで同じでした。ACR20/50/70 E-R分析でも同様の結果が確認されました。有効性の反応は、CMINSの増加とともに増加し、最大応答は10μg/mL以上のCMINSSに関連していました。モデルベースの分析により、体重層が約10 mg/kg IVと固定された125 mgのSCアバタセプト投与レジメンが同等であり、すべての体重にわたってRA患者に10μg/mL以上のCMINSSを提供することにより、プラトー応答を達成したことが確認されました。

Abatacept population pharmacokinetics (PK) and exposure-response (E-R) models for selective efficacy end points were developed using phase 2 and 3 study data in patients with rheumatoid arthritis treated with abatacept (intravenous [IV] or subcutaneous [SC]), followed by simulations. Two efficacy end points were assessed in the E-R analyses: Disease Activity Score in 28 joints (DAS28) and American College of Rheumatology response criteria for 20/50/70% improvement (ACR20/50/70). The analyses were performed with data from 11 clinical studies for the population PK analysis and from 3 clinical studies for the E-R analyses (DAS28 and ACR20/50/70). The PK of abatacept were time invariant and can be described by a linear 2-compartment model with first-order elimination and with zero-order IV infusion or first-order absorption for SC abatacept. Baseline body weight was the only clinically meaningful covariate; that is, abatacept clearance and volume of central compartment increased with increasing baseline body weight. Steady-state trough concentration (Cminss ) of abatacept was identified as the best exposure predictor of DAS28 response compared with other exposure measures. In addition, the E-R relationship was the same for IV and SC abatacept. Similar results were confirmed in the ACR20/50/70 E-R analyses. Efficacy responses increased with increasing Cminss and a near-maximal response was associated with Cminss ≥10 μg/mL. The model-based analyses confirmed that the weight-tiered ∼10 mg/kg IV and fixed 125 mg SC abatacept dosing regimens are comparable and achieved plateau responses, by delivering Cminss ≥10 μg/mL in RA patients across all body weights.