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すると翻訳の精度が向上します
I型インターフェロン（IFN）刺激遺伝子（ISG）は、ウイルスの複製と普及を阻害する上で重要な役割を果たします。ISG制限の分子基盤を理解する進歩にもかかわらず、多くの抗ウイルスメカニズムは不明のままです。20 kDa ISG ISG20は、一本鎖RNA（SSRNA）を好む核3'-5 'エキソヌクレアーゼであり、いくつかのRNAウイルスのIFNを介した制限に関与しています。ISG20のエキソヌクレアーゼ活性はin vitroでウイルスRNAを分解することが示されていますが、細胞のウイルス阻害がこの活性を必要とするという証拠はまだ提示されていません。ここでは、ISG20を介した制限のメカニズムと結果を調査するために、誘導性のある異所性発現システムと新しく生成されたISG20/ - マウスの組み合わせを利用しました。異所に発現したISG20は、主に核内のカジャル体に局在し、チクングニアとベネズエラの馬脳炎ウイルスの制限された複製。ISG20による制限は、感染性ゲノムRNAの翻訳の阻害と関連していましたが、ウイルスRNAの分解は観察されませんでした。代わりに、ウイルスRNAの翻訳阻害は、100を超える他の遺伝子のISG20誘導アップレギュレーションと関連しており、その多くは既知の抗ウイルスエフェクターをエンコードしています。ISG20は、アルファウイルスRNAの翻訳を抑制するISGであるIFIT1の生成を変調しました。この観察結果と一致して、IFIT1感受性アルファウイルスの病原性は、ISG20 - / - マウスで野生型ウイルスの病原性と比較して増加しましたが、ISG20を異常に発現する細胞では増加しませんでした。我々の発見は、RNAウイルス複製の初期制限におけるISG20の間接的な役割を確立します。複製サイクルで翻訳および場合によっては他の活性を阻害する他のISGの発現を調節します。IFN）、およびインターフェロン刺激遺伝子（ISG）のアップレギュレーションは、宿主内のウイルスの複製とウイルスの普及を減少させます。インターフェロン誘発20 kDaエキソヌクレアーゼISG20の異所性発現は、チクングニアウイルスとベネズエラの馬脳炎ウイルスの複製を抑制しました。アルファウイルスゲノムの複製は細胞質でのみ発生するため、複製の核局在化されたISG20阻害のメカニズムは不明です。この研究では、ISG20は100を超える遺伝子のマスターレギュレーターとして作用すると判断しました。具体的には、ISG20はIFIT1遺伝子を上方制御し、アルファウイルスゲノムの翻訳を阻害しました。さらに、ISG20 - / - マウスでは、ISG20ウイルスの複製と比較してISG20 - / - マウスでは、ISG20を異所性に発現する細胞では増加しました。ISG20は、他の多くのISGのアップレギュレーションを通じて細胞質におけるRNAウイルス複製の間接的な調節因子として機能することを提案します。
I型インターフェロン（IFN）刺激遺伝子（ISG）は、ウイルスの複製と普及を阻害する上で重要な役割を果たします。ISG制限の分子基盤を理解する進歩にもかかわらず、多くの抗ウイルスメカニズムは不明のままです。20 kDa ISG ISG20は、一本鎖RNA（SSRNA）を好む核3'-5 'エキソヌクレアーゼであり、いくつかのRNAウイルスのIFNを介した制限に関与しています。ISG20のエキソヌクレアーゼ活性はin vitroでウイルスRNAを分解することが示されていますが、細胞のウイルス阻害がこの活性を必要とするという証拠はまだ提示されていません。ここでは、ISG20を介した制限のメカニズムと結果を調査するために、誘導性のある異所性発現システムと新しく生成されたISG20/ - マウスの組み合わせを利用しました。異所に発現したISG20は、主に核内のカジャル体に局在し、チクングニアとベネズエラの馬脳炎ウイルスの制限された複製。ISG20による制限は、感染性ゲノムRNAの翻訳の阻害と関連していましたが、ウイルスRNAの分解は観察されませんでした。代わりに、ウイルスRNAの翻訳阻害は、100を超える他の遺伝子のISG20誘導アップレギュレーションと関連しており、その多くは既知の抗ウイルスエフェクターをエンコードしています。ISG20は、アルファウイルスRNAの翻訳を抑制するISGであるIFIT1の生成を変調しました。この観察結果と一致して、IFIT1感受性アルファウイルスの病原性は、ISG20 - / - マウスで野生型ウイルスの病原性と比較して増加しましたが、ISG20を異常に発現する細胞では増加しませんでした。我々の発見は、RNAウイルス複製の初期制限におけるISG20の間接的な役割を確立します。複製サイクルで翻訳および場合によっては他の活性を阻害する他のISGの発現を調節します。IFN）、およびインターフェロン刺激遺伝子（ISG）のアップレギュレーションは、宿主内のウイルスの複製とウイルスの普及を減少させます。インターフェロン誘発20 kDaエキソヌクレアーゼISG20の異所性発現は、チクングニアウイルスとベネズエラの馬脳炎ウイルスの複製を抑制しました。アルファウイルスゲノムの複製は細胞質でのみ発生するため、複製の核局在化されたISG20阻害のメカニズムは不明です。この研究では、ISG20は100を超える遺伝子のマスターレギュレーターとして作用すると判断しました。具体的には、ISG20はIFIT1遺伝子を上方制御し、アルファウイルスゲノムの翻訳を阻害しました。さらに、ISG20 - / - マウスでは、ISG20ウイルスの複製と比較してISG20 - / - マウスでは、ISG20を異所性に発現する細胞では増加しました。ISG20は、他の多くのISGのアップレギュレーションを通じて細胞質におけるRNAウイルス複製の間接的な調節因子として機能することを提案します。
Type I interferon (IFN)-stimulated genes (ISGs) have critical roles in inhibiting virus replication and dissemination. Despite advances in understanding the molecular basis of ISG restriction, the antiviral mechanisms of many remain unclear. The 20-kDa ISG ISG20 is a nuclear 3'-5' exonuclease with preference for single-stranded RNA (ssRNA) and has been implicated in the IFN-mediated restriction of several RNA viruses. Although the exonuclease activity of ISG20 has been shown to degrade viral RNA in vitro, evidence has yet to be presented that virus inhibition in cells requires this activity. Here, we utilized a combination of an inducible, ectopic expression system and newly generated Isg20-/- mice to investigate mechanisms and consequences of ISG20-mediated restriction. Ectopically expressed ISG20 localized primarily to Cajal bodies in the nucleus and restricted replication of chikungunya and Venezuelan equine encephalitis viruses. Although restriction by ISG20 was associated with inhibition of translation of infecting genomic RNA, degradation of viral RNAs was not observed. Instead, translation inhibition of viral RNA was associated with ISG20-induced upregulation of over 100 other genes, many of which encode known antiviral effectors. ISG20 modulated the production of IFIT1, an ISG that suppresses translation of alphavirus RNAs. Consistent with this observation, the pathogenicity of IFIT1-sensitive alphaviruses was increased in Isg20-/- mice compared to that of wild-type viruses but not in cells ectopically expressing ISG20. Our findings establish an indirect role for ISG20 in the early restriction of RNA virus replication by regulating expression of other ISGs that inhibit translation and possibly other activities in the replication cycle.IMPORTANCE The host immune responses to infection lead to the production of type I interferon (IFN), and the upregulation of interferon-stimulated genes (ISGs) reduces virus replication and virus dissemination within a host. Ectopic expression of the interferon-induced 20-kDa exonuclease ISG20 suppressed replication of chikungunya virus and Venezuelan equine encephalitis virus, two mosquito-vectored RNA alphaviruses. Since the replication of alphavirus genomes occurs exclusively in the cytoplasm, the mechanism of nucleus-localized ISG20 inhibition of replication is unclear. In this study, we determined that ISG20 acts as a master regulator of over 100 genes, many of which are ISGs. Specifically, ISG20 upregulated IFIT1 genes and inhibited translation of the alphavirus genome. Furthermore, IFIT1-sensitive alphavirus replication was increased in Isg20-/- mice compared to the replication of wild-type viruses but not in cells ectopically expressing ISG20. We propose that ISG20 acts as an indirect regulator of RNA virus replication in the cytoplasm through the upregulation of many other ISGs.
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