ヒト単球による抗DNA抗体のサイトゾルの内在化は、三者モチーフを含む21（TRIM21）媒介経路とは無関係に炎症誘発性サイトカインの産生を誘導します。

抗DNA自己抗体は、全身性エリテマトーデス（SLE）の特徴です。抗DNA IgG自己抗体のサブセットは細胞内化可能です。したがって、それらは自由IgGの形で生細胞に入ることができます。ただし、免疫シグナル伝達に関与するサイトゾルFC受容体である三者モチーフ含有21（TRIM21）の最近の発見にもかかわらず、サイトカイン応答に対する内在化フリーフォームIgGのFC領域による寄与は研究されていません。この研究では、内部化可能なIgG抗DNA抗体（3D8）を使用して、サイトゾルフリーIgGのFC領域に対するヒト単球のサイトカイン応答を調べました。3D8 IgGと3D8シングルチェーン可変フラグメントFC（SCFV-FC）の内在化により、NF-κBの活性化を介してIL-8およびTNF-αの産生が誘導されました。対照的に、3D8 SCFV（可変ドメインのみを含む）はそうではありませんでした。これは、FC依存性のサイトカインシグナル伝達を示唆しています。TRIM21によって認識されない3D8 IgG-N434D変異体は、3D8 IgGよりもサイトカインのより大きな産生を誘導しました。さらに、TRIM21-KNOCKDOWN THP-1細胞で3D8 IgGによって誘導されるサイトカインの量は、対照細胞のものよりも高く、サイトカインシグナル伝達はTRIM21によって媒介されないことを示しています。結果は、ヒト単球によるIgG抗体の内在化時に活性化される新規FC依存性シグナル伝達経路の存在を示唆しています。

Anti-DNA autoantibodies are a hallmark of systemic lupus erythematosus (SLE). A subset of anti-DNA IgG autoantibodies is cell-internalizable; thus they can enter living cells in the form of free IgG. However, the contribution made by the Fc region of internalized free-form IgG to the cytokine response has not been studied, despite the recent discovery of tripartite motif-containing 21 (TRIM21), a cytosolic Fc receptor involved in immune signaling. This study used an internalizable IgG anti-DNA antibody (3D8) to examine the cytokine responses of human monocytes to the Fc region of cytosolic free IgG. Internalization of 3D8 IgG and a 3D8 single-chain variable fragment-Fc (scFv-Fc) induced production of IL-8 and TNF-α via activation of NF-κB. By contrast, a 3D8 scFv (comprising variable domains alone) did not. This suggests Fc-dependent cytokine signaling. A 3D8 IgG-N434D mutant that is not recognized by TRIM21 induced greater production of cytokines than 3D8 IgG. Moreover the amounts of cytokines induced by 3D8 IgG in TRIM21-knockdown THP-1 cells were higher than those in control cells, indicating that cytokine signaling is not mediated by TRIM21. The results suggest the existence of a novel Fc-dependent signaling pathway that is activated upon internalization of IgG antibodies by human monocytes.