ストレプトリシン誘発性小胞体網状ストレスは、グループA連鎖球菌宿主関連バイオフィルム形成と壊死性筋膜炎を促進する

グループA連鎖球菌（GAS）は、軽度から劇症、生命を脅かすまでの感染を引き起こすヒト病原体です。バイオフィルムは、壊死性筋膜炎（NF）などの急性ガス軟部組織感染症に関係しています。ただし、ガスバイオフィルムの研究に使用されるほとんどのin vitroモデルは、慢性感染症を模倣するように設計されており、バイオフィルム形成に影響を与える可能性のある宿主とパトーゲンの相互作用とともに、in vivo状態を不十分に再現しています。ここでは、ヒトNFのマウスモデルで観察された微小コロニー形成をシミュレートする哺乳類細胞のガスバイオフィルム発達のin vitroモデルを確立および特徴付けます。哺乳類細胞では、ガスが3Dアーキテクチャや抗生物質に対する耐性の強化などの特徴的なバイオフィルム特性を示す密な凝集体を形成することを示します。非生物栽培バイオフィルムとは対照的に、宿主関連バイオフィルムは、宿主の小胞体（ER）ストレスを誘導する分泌されたガス連鎖球菌OおよびS（SLO、SLS）の発現を必要とします。in vivoマウスモデルでは、ストレプトリシンヌル変異体は、微小コロニー形成と細菌の拡散の両方で減衰しますが、ERストレッサーを伴う軟部組織の前処理により、変異体が柔らかい型様型微小コロニーを形成する能力が回復します。組織。まとめると、ガスバイオフィルム形成とNF疾患の進行におけるストレプトリシン駆動のERストレスの新しい役割を特定しました。

Group A Streptococcus (GAS) is a human pathogen that causes infections ranging from mild to fulminant and life-threatening. Biofilms have been implicated in acute GAS soft-tissue infections such as necrotising fasciitis (NF). However, most in vitro models used to study GAS biofilms have been designed to mimic chronic infections and insufficiently recapitulate in vivo conditions along with the host-pathogen interactions that might influence biofilm formation. Here, we establish and characterise an in vitro model of GAS biofilm development on mammalian cells that simulates microcolony formation observed in a mouse model of human NF. We show that on mammalian cells, GAS forms dense aggregates that display hallmark biofilm characteristics including a 3D architecture and enhanced tolerance to antibiotics. In contrast to abiotic-grown biofilms, host-associated biofilms require the expression of secreted GAS streptolysins O and S (SLO, SLS) that induce endoplasmic reticulum (ER) stress in the host. In an in vivo mouse model, the streptolysin null mutant is attenuated in both microcolony formation and bacterial spread, but pretreatment of soft-tissue with an ER stressor restores the ability of the mutant to form wild-type-like microcolonies that disseminate throughout the soft tissue. Taken together, we have identified a new role of streptolysin-driven ER stress in GAS biofilm formation and NF disease progression.