ヒト単球およびマクロファージにおけるエンドトキシン耐性の誘導に対するCD14とIL-27の効果

エンドトキシンまたはリポ多糖（LPS）への繰り返し曝露と、骨髄細胞は恒常性メカニズムとしてエンドトキシン耐性と呼ばれる耐衝撃状態に入ります。自然免疫細胞では、LPSは、同時受容体のToll様受容体4（TLR4）およびCD-14によって認識され、その後のサイトカイン産生の炎症反応を開始します。そのようなサイトカインの1つであるインターロイキン（IL）-27は、細菌感染に応じて骨髄細胞によって産生されます。単球では、IL-27には、LPSを介したサイトカイン産生の増強のための上方調節TLR4発現などの炎症性機能があります。あるいは、IL-27は活性化マクロファージに阻害機能を誘導します。この研究では、マクロファージと比較したヒト単球のモデルにおけるエンドトキシン耐性の誘導に対するIL-27の効果を調査しました。我々のデータは、THP-1細胞における表面LPS-TLR4-CD14複合体の安定性を媒介するために、IL-27が細胞表面TLR4発現と可溶性CD14産生を上方制御することによりエンドトキシン耐性を阻害することを示しています。対照的に、ホルボール12-ミリステート13-アセテート（PMA）-THP-1細胞、原発性単球、および一次マクロファージにおける膜結合CD14の基底発現の上昇は、CD14を介したエンドサイトーシスを促進し、エンドトキシン - の保存に関与する可能性があります。IL-27の存在下での耐性状態。全体として、ヒトTHP-1単球およびPMA-THP-1マクロファージのエンドトキシン耐性の阻害におけるIL-27の有効性は、膜結合および可溶性CD14発現の影響を受けます。

Upon repeated exposure to endotoxin or lipopolysaccharide (LPS), myeloid cells enter a refractory state called endotoxin tolerance as a homeostatic mechanism. In innate immune cells, LPS is recognized by co-receptors Toll-like receptor 4 (TLR4) and CD-14 to initiate an inflammatory response for subsequent cytokine production. One such cytokine, interleukin (IL)-27, is produced by myeloid cells in response to bacterial infection. In monocytes, IL-27 has proinflammatory functions such as up-regulating TLR4 expression for enhanced LPS-mediated cytokine production; alternatively, IL-27 induces inhibitory functions in activated macrophages. This study investigated the effects of IL-27 on the induction of endotoxin tolerance in models of human monocytes compared with macrophages. Our data demonstrate that IL-27 inhibits endotoxin tolerance by up-regulating cell surface TLR4 expression and soluble CD14 production to mediate stability of the surface LPS-TLR4-CD14 complex in THP-1 cells. In contrast, elevated basal expression of membrane-bound CD14 in phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA)-THP-1 cells, primary monocytes, and primary macrophages may promote CD14-mediated endocytosis and be responsible for the preservation of an endotoxin-tolerized state in the presence of IL-27. Overall, the efficacy of IL-27 in inhibiting endotoxin tolerance in human THP-1 monocytes and PMA-THP-1 macrophages is affected by membrane-bound and soluble CD14 expression.