細胞体積の変調におけるWNKキナーゼの役割

細胞体積の恒常性を維持するには、細胞膜を横切るイオン輸送が必要です。細胞外浸透圧の変化に応じて、ほとんどの細胞は特定の代謝または膜輸送経路を活性化して、細胞の腫れまたは収縮に応答し、その体積を通常の安静状態に戻します。このプロセスには、K+、Na+、Cl-、および小さな有機オスモライテスのフラックスを媒介するチャネルとトランスポーターの活動の迅速な調整が含まれます。塩化カチオン共輸送体（CCCS）NKCCおよびKCCSは、細胞体積および/または塩化細胞内濃度の変化によって調節される膜タンパク質のファミリーです（[Cl-] I）。細胞の腫れは、調節量の減少（RVD）を引き起こし、溶質と水の流出を促進して正常な細胞体積を回復します。腫瘍活性化KCCSは、ほとんどの細胞タイプでRVDを媒介します。対照的に、細胞収縮は、CCCファミリーのNKCC1共輸送体の活性化を伴う調節量の増加（RVI）を引き起こします。タンパク質のリン酸化によるRVIおよびRVD中のCCCの調節は、WNKキナーゼとその下流のキナーゼ基質であるSpakおよびOSR1が必須のホスホ調節因子を構成する十分に特性化されたメカニズムです。WNKS-SPAK/OSR1-CCCS複合体は、それぞれNKCCまたはKCCの活性化または阻害リン酸化を介して、細胞収縮誘発RVIまたは細胞膨張誘発RVDを調節するために必要です。WNK1およびWNK4キナーゼは[Cl-] Iセンサー/レギュレーターとして確立されていますが、細胞体積センシングキナーゼとしてのWNK3キナーゼの役割が出現し、この章で提案されています。

Ion Transport across the cell membrane is required to maintain cell volume homeostasis. In response to changes in extracellular osmolarity, most cells activate specific metabolic or membrane-transport pathways to respond to cell swelling or shrinkage and return their volume to its normal resting state. This process involves the rapid adjustment of the activities of channels and transporters that mediate flux of K+, Na+, Cl-, and small organic osmolytes. Cation chloride cotransporters (CCCs) NKCCs and KCCs are a family of membrane proteins modulated by changes in cell volume and/or in the intracellular chloride concentration ([Cl-]i). Cell swelling triggers regulatory volume decrease (RVD), promoting solute and water efflux to restore normal cell volume. Swelling-activated KCCs mediate RVD in most cell types. In contrast, cell shrinkage triggers regulatory volume increase (RVI), which involves the activation of the NKCC1 cotransporter of the CCC family. Regulation of the CCCs during RVI and RVD by protein phosphorylation is a well-characterized mechanism, where WNK kinases and their downstream kinase substrates, SPAK and OSR1 constitute the essential phospho-regulators. WNKs-SPAK/OSR1-CCCs complex is required to regulate cell shrinkage-induced RVI or cell swelling-induced RVD via activating or inhibitory phosphorylation of NKCCs or KCCs, respectively. WNK1 and WNK4 kinases have been established as [Cl-]i sensors/regulators, while a role for WNK3 kinase as a cell volume-sensing kinase has emerged and is proposed in this chapter.