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背景：オートファジーは、神経伝達物質受容体の分解と同様に、記憶障害において重要な役割を果たすことが実証されています。SAR405は、液胞ソーティングタンパク質34を特異的に阻害し、オートファゴソームの生合成を防ぐことができる新たに発見された阻害剤です。ただし、メモリプロセスに対するSAR405の影響はほとんど不明のままです。 方法：恐怖条件付けとSAR405治療後のオートファジーのレベルを評価するために、ウエスタンブロッティング、免疫蛍光、および透過型電子顕微鏡を使用しました。行動検査、ビオチン化アッセイ、電気生理学、および共免疫沈降を使用して、メモリの統合におけるSAR405のメカニズムを解明しました。 結果：SAR405基底外側扁桃体への注入オートファジー阻害による長期記憶障害。さらに、恐怖条件付け後のガンマアミノ酪酸A型受容体（GABAAR）の人身売買はSAR405によって破壊され、恐怖条件付けによって誘発されるミニチュア阻害性シナプス後電流の頻度と振幅の減少もSAR405によって逆転し、SAR405が破壊されたメモリの統合化された統合された統合を示唆しました。大玄関におけるダウンレギュレートされた抑制性神経伝達の封鎖を通じて扁桃体。GABAAR関連タンパク質（GABARAP）とGABAARγ2サブユニットとの相互作用は、恐怖条件付けの後に上方制御されることがわかったため、SAR405はこの相互作用の増加を抑制することができました。さらに、トランス活性化転写活性化因子GABARAP阻害ペプチドによるGABARAP-GABAAR結合の破壊は、GABAARの表面発現の減少をブロックし、長期記憶を減衰させました。 結論：本研究は、SAR405が介在するオートファジーとGABAARの人身売買を介して記憶の統合を防ぎ、心的外傷後ストレス障害などの誇張された恐怖記憶を特徴とする障害の潜在的な治療価値を持っていることを示唆しています。
背景：オートファジーは、神経伝達物質受容体の分解と同様に、記憶障害において重要な役割を果たすことが実証されています。SAR405は、液胞ソーティングタンパク質34を特異的に阻害し、オートファゴソームの生合成を防ぐことができる新たに発見された阻害剤です。ただし、メモリプロセスに対するSAR405の影響はほとんど不明のままです。 方法：恐怖条件付けとSAR405治療後のオートファジーのレベルを評価するために、ウエスタンブロッティング、免疫蛍光、および透過型電子顕微鏡を使用しました。行動検査、ビオチン化アッセイ、電気生理学、および共免疫沈降を使用して、メモリの統合におけるSAR405のメカニズムを解明しました。 結果：SAR405基底外側扁桃体への注入オートファジー阻害による長期記憶障害。さらに、恐怖条件付け後のガンマアミノ酪酸A型受容体（GABAAR）の人身売買はSAR405によって破壊され、恐怖条件付けによって誘発されるミニチュア阻害性シナプス後電流の頻度と振幅の減少もSAR405によって逆転し、SAR405が破壊されたメモリの統合化された統合された統合を示唆しました。大玄関におけるダウンレギュレートされた抑制性神経伝達の封鎖を通じて扁桃体。GABAAR関連タンパク質（GABARAP）とGABAARγ2サブユニットとの相互作用は、恐怖条件付けの後に上方制御されることがわかったため、SAR405はこの相互作用の増加を抑制することができました。さらに、トランス活性化転写活性化因子GABARAP阻害ペプチドによるGABARAP-GABAAR結合の破壊は、GABAARの表面発現の減少をブロックし、長期記憶を減衰させました。 結論：本研究は、SAR405が介在するオートファジーとGABAARの人身売買を介して記憶の統合を防ぎ、心的外傷後ストレス障害などの誇張された恐怖記憶を特徴とする障害の潜在的な治療価値を持っていることを示唆しています。
BACKGROUND: Autophagy has been demonstrated to play an important role in memory deficits as well as the degradation of neurotransmitter receptors. SAR405 is a newly discovered inhibitor that can specifically inhibit vacuolar sorting protein 34 and prevent autophagosome biogenesis. However, the effects of SAR405 on memory processes remain largely unknown. METHODS: Western blotting, immunofluorescence, and transmission electron microscopy were used to assess the level of autophagy after fear conditioning and SAR405 treatment. Behavioral tests, biotinylation assay, electrophysiology, and co-immunoprecipitation were used to unravel the mechanisms of SAR405 in memory consolidation. RESULTS: SAR405 infusion into the basolateral amygdala impaired long-term memory through autophagy inhibition. Furthermore, the trafficking of gamma-aminobutyric acid type A receptors (GABAARs) following fear conditioning was disrupted by SAR405, and the decreased frequency and amplitude of miniature inhibitory postsynaptic currents induced by fear conditioning were also reversed by SAR405, suggesting that SAR405 disrupted memory consolidation through blockade of the downregulated inhibitory neurotransmission in basolateral amygdala. GABAAR-associated protein (GABARAP) and its interaction with GABAAR γ2 subunit were found to be upregulated after fear conditioning, and SAR405 could suppress this increased interaction. Moreover, disruption of the GABARAP-GABAAR binding by a trans-activating transcriptional activator-GABARAP inhibitory peptide blocked the decrease in surface expression of GABAARs and attenuated long-term memory. CONCLUSIONS: The present study suggests that SAR405 can prevent the memory consolidation via intervening autophagy and GABAAR trafficking and has a potential therapeutic value for disorders characterized by exaggerated fear memories, such as posttraumatic stress disorder.
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