ヒト5-HTへのマルチモーダル抗うつ薬ボルティオキサチンの結合モードのモデリングと変異分析

5-ヒドロキシトリプタミン3（5-HT3）受容体は、中枢神経系のセロトニンによる神経伝達を媒介するリガンド依存性イオンチャネルです。5-HT3受容体活性の薬理学的阻害は、うつ病や不安を含むいくつかの精神疾患において治療可能性があります。最近承認されたマルチモーダル抗うつ剤ボルティオキサチンは、5-HT3受容体で強力な阻害活性を持っています。Vortioxetineには、同じ結合部位に結合すると考えられているにもかかわらず、古典的な5-HT3受容体競合拮抗薬とは異なる抑制メカニズムがあります。具体的には、ボルティオキサチンは部分的なアゴニスト活性を示し、それに続いて持続性と克服できない阻害が続きます。計算およびin vitroでの実験を通じて、ヒト5-HT3A受容体でのボルティオキサチンの結合モードを調査し、薬物のユニークな薬理学的プロファイルの背後にある分子メカニズムについての洞察を提供しました。ボルティオキサチンは、現在知られている5-HT3Aオルソステリックリガンドとは異なる方法で結合することがわかります。具体的には、ボルティオキサチンの結合パターンは、オルソステリックバインディングサイトの芳香族ボックスモチーフの残基との相互作用との相互作用に関する競合拮抗薬と5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）の両方のいくつかの側面を模倣しています。以前に記載されていない残基は、ループFでのSetronsまたはVal202などの5-HTの結合に重要であると説明されていません。我々の結果は、オルソステリックリガンドが5-HT3受容体機能をどのように駆動するかを理解するためのフレームワークを拡大します。5-HT3受容体拮抗薬の新しいクラスの。

5-Hydroxytryptamine3 (5-HT3) receptors are ligand-gated ion channels that mediate neurotransmission by serotonin in the central nervous system. Pharmacological inhibition of 5-HT3 receptor activity has therapeutic potential in several psychiatric diseases, including depression and anxiety. The recently approved multimodal antidepressant vortioxetine has potent inhibitory activity at 5-HT3 receptors. Vortioxetine has an inhibitory mechanism that differs from classic 5-HT3 receptor competitive antagonists despite being believed to bind in the same binding site. Specifically, vortioxetine shows partial agonist activity followed by persistent and insurmountable inhibition. We have investigated the binding mode of vortioxetine at the human 5-HT3A receptor through computational and in vitro experiments to provide insight into the molecular mechanisms behind the unique pharmacological profile of the drug. We find that vortioxetine binds in a manner different from currently known 5-HT3A orthosteric ligands. Specifically, while the binding pattern of vortioxetine mimics some aspects of both the setron class of competitive antagonists and 5-hydroxytryptamine (5-HT) with regards to interactions with residues of the aromatic box motif in the orthosteric binding site, vortioxetine also forms interactions with residues not previously described to be important for the binding of either setrons or 5-HT such as Val202 on Loop F. Our results expand the framework for understanding how orthosteric ligands drive 5-HT3 receptor function, which is of importance for the potential future development of novel classes of 5-HT3 receptor antagonists.