バイアグラの出現以来のPDE5阻害剤に関する前臨床翻訳機構研究の臨床検証の2つの段階

バイアグラ（シルデナフィル）のFDAの承認は、肉体および海綿体の血管平滑筋の弛緩による勃起不全（ED）のオンデマンド治療に対するオンデマンド治療のために、主に20年の研究から覆われた肉体組織への血流の増加をもたらします。アカデミックセンター。これは、陰茎勃起のメディエーターとして一酸化窒素/CGMP経路の発見に至り、その後、数年にわたる基本研究とファイザーでの臨床検証が続きました。さらに、私たちのグループからの新しい翻訳研究所と動物の研究は、肉体閉塞性機能障害（CVOD）とペイロニエ病（PD）の両方でPDE5阻害剤（PDE5I）の代替治療スケジュールと作用メカニズムを提案したときに、第2フェーズを開始しました。具体的には、ペニス内のCGMPの持続的なレベルを達成するための継続的な長期投与（CLTA）。長時間作用型のPDE5I、タダラフィルの半減期が拡大したため、この新しい代替は、シルデナフィルやバルデナフィルの作業などの短い半減期のPDE5Iが、投与の期間、用量、頻度にも依存しています。この新しい使用は、最初は無酸化物の誘導によって生成される一酸化窒素とCGMPの抗線維性/抗酸化効果を示すことによって支持されました。INOSとCVODの平滑筋で発生する進行性拡散線維症に関する我々の研究は、陰茎線維症を停止または退化させるために、PDとCVODの両方で持続的なCGMPレベルを維持するためにPDE5IのCLTAを提案することにつながりました。CVODでは、PDE5Iが肉体の平滑筋を保護し、筋線維芽細胞の活性化と数を減らし、CVODを引き起こす基礎となる体組織の病理に対抗し、長期CVODを改善するか、それを治療する可能性さえあることを示しました。このレビューは、この新しいPDE5I抗線維性治療概念に焦点を当てています。

The FDA approval of Viagra (sildenafil) for the on demand treatment of erectile dysfunction (ED) through relaxation of the corporal and cavernosal vascular smooth muscle that results in an increase in blood flow to the corporal tissues stemmed from 2 decades of research, mainly at academic centers. This culminated in the finding of the nitric oxide/cGMP pathway as the mediator of penile erection, followed by some years of basic studies and clinical validation at Pfizer. Further on, new translational laboratory and animal research from our group initiated a second phase when we proposed an alternative therapeutic schedule and mechanism of action for PDE5 inhibitors (PDE5i) in both corporal veno-occlusive dysfunction (CVOD) and Peyronie's disease (PD), specifically, continuous long-term administration (CLTA) to achieve sustained levels of cGMP within the penis. Due to the extended half-life of the long-acting PDE5i, tadalafil, this new alternative encompasses preferentially daily administration, although shorter half-life PDE5i, like sildenafil and vardenafil work too, depending on the duration, dose, and frequency of their administration This novel use was initially supported by showing the antifibrotic/antioxidant effects of nitric oxide and cGMP, produced by the induction of iNOS, as a mechanism of defense against collagen deposition in the localized fibrotic plaque of PD in an avascular tissue, the tunica albuginea. Our studies on iNOS and the progressive diffuse fibrosis occurring in the smooth muscle in CVOD, led to proposing the CLTA of PDE5i for maintaining sustained cGMP levels both in PD and in CVOD in order to halt or regress the penile fibrosis. In CVOD, we showed that PDE5i protect the corporal smooth muscle and reduce myofibroblast activation and number, counteracting the underlying corporal tissue pathology that causes CVOD, and potentially ameliorating long-term CVOD or even curing it. This review is focused on this novel PDE5i anti-fibrotic therapeutic concept.