Gタンパク質バイアスMU-オピオイドアゴニスト、TRV130は、ラットのオキシコドンに匹敵する強化および抗侵害受容効果を生成します。

Mu-opioidアゴニスト（例：オキシコドン）は、痛みの非常に効果的な治療法です。しかし、彼らはまた、虐待の可能性を高める強化効果を生み出します。医薬品開発における最近の戦略は、治療的選択性の増加を目的として、他の人よりも特定の細胞内経路の活性化を支持する偏った受容体シグナル伝達プロファイルを備えたオピオイドに焦点を合わせています。Gタンパク質シグナル伝達に偏ったMUアゴニストであるTRV130は、MUアゴニストであるモルヒネに匹敵する抗侵害受容効果を生成しますが、副作用の減少を示します。ただし、乱用の可能性の観点からは、TRV130の強化剤としての効果を調査する公開された前臨床データがないことを知っています。本研究では、補強の進行性比（PR）スケジュールの下で薬物を自己投与するラットで、一般的に定められたMUアゴニストであるTRV130とオキシコドンの相対的な強化効果を評価しました。さらに、熱抗侵害受容検査（ホットプレート）のテストで、ラットにおけるTRV130とオキシコドンの相対的な効力と有効性を評価しました。自己投与のために、PR補強材のPRスケジュールの下で、TRV130またはオキシコドン（0.01-0.32 mg/kg/inj）の男性Sprague-Dawleyラット（n = 7）の静脈内注入。ホットプレートテストでは、雄ラット（n = 7）は、TRV130（0.1-3.2 mg/kg/inj）またはオキシコドン（0.1-5.6 mg/kg/kg/inj）の皮下注射を受け、侵害受容反応潜時が測定されました。TRV130とオキシコドンは、自己投与および熱的防止施設において等しいものであり、同等でした。この研究は、TRV130がオキシコドンと定量的に類似した強化および抗侵害受容効果を生成し、バイアスシグナルのプロファイルが必ずしも乱用の可能性を低下させるとは限らないことを示しています。

Mu-opioid agonists (e.g., oxycodone) are highly effective therapeutics for pain. However, they also produce reinforcing effects that increase their likelihood of abuse. Recent strategies in drug development have focused on opioids with biased receptor-signaling profiles that favor activation of specific intracellular pathways over others with the aim of increasing therapeutic selectivity. TRV130, a mu agonist biased towards G-protein signaling, produces antinociceptive effects comparable to the mu agonist, morphine, but exhibits reduced side effects. However, in terms of abuse potential, we know of no published preclinical data investigating the effects of TRV130 as a reinforcer. In the present study, we assessed the relative reinforcing effects of TRV130 and oxycodone, a commonly-prescribed mu agonist, in rats self-administering the drugs under a progressive-ratio (PR) schedule of reinforcement. In addition, we assessed the relative potency and efficacy of TRV130 and oxycodone in rats in a test of thermal antinociception (Hot Plate). For self-administration, male Sprague-Dawley rats (n = 7) self-administered intravenous infusions of TRV130 or oxycodone (0.01-0.32 mg/kg/inj) under a PR schedule of reinforcement. For the Hot-Plate test, male rats (n = 7) received subcutaneous injections of TRV130 (0.1-3.2 mg/kg/inj) or oxycodone (0.1-5.6 mg/kg/inj), and nociceptive response latencies were measured. TRV130 and oxycodone were equi-potent and equi-effective in self-administration and thermal antinociception. This study demonstrates that TRV130 produces reinforcing and antinociceptive effects that are quantitatively similar to oxycodone, and that a biased-signaling profile does not necessarily reduce abuse potential.