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微小管標的剤（MTA）は、抗体薬物コンジュゲート（ADC）のペイロードとして長年にわたって調査されてきました。多くの場合、これらのADCは、有効性や重大な毒性の欠如により、限られた利点を示しており、次世代ADCの新しいMTAペイロードの継続的な調査を促しました。この研究では、ペイロードとして、大環状ポリエーテル天然産物ハリコンドリンBの誘導体であるMTAエリブリンを使用してADCを開発しました。エリブリンADCは、さまざまなリンカーと2つの異なる共役アプローチを使用して、in vitro効力と特異性を実証しました。MORAB-202は、マレイミド-PEG2-バライン - シトルリン-P-アミノベンジルカルバミル - エリビリンへの薬物から抗療法の抗体結合を介して結合した、ヒト化抗ヒト葉酸受容体アルファ（FRA）抗体抗体で構成される治験剤です。4.0の比率。MORAB-202は、多くのFRA陽性腫瘍細胞株にわたって好ましい生物物理学的特性と広範な効力を示し、MMAE、MMAF、および還元可能なマイルタンシン結合体を含む他の多くのMTAペイロードと結合したfarletuzumabと比較して、in vitroでの特異性の改善を実証しました。-payload sulfo-spdb-dm4。FRA陽性のヒト腫瘍細胞株性異種移植片および患者由来の腫瘍異種移植モデルにおけるMORAB-202の単回投与は、堅牢で耐久性のある抗腫瘍反応を誘発しました。これらのデータは、新しいMTAエリブリンをペイロードとして使用して、FRA陽性がんの潜在的な新しい治療法としてのMORAB-202のさらなる調査をサポートしています。
微小管標的剤（MTA）は、抗体薬物コンジュゲート（ADC）のペイロードとして長年にわたって調査されてきました。多くの場合、これらのADCは、有効性や重大な毒性の欠如により、限られた利点を示しており、次世代ADCの新しいMTAペイロードの継続的な調査を促しました。この研究では、ペイロードとして、大環状ポリエーテル天然産物ハリコンドリンBの誘導体であるMTAエリブリンを使用してADCを開発しました。エリブリンADCは、さまざまなリンカーと2つの異なる共役アプローチを使用して、in vitro効力と特異性を実証しました。MORAB-202は、マレイミド-PEG2-バライン - シトルリン-P-アミノベンジルカルバミル - エリビリンへの薬物から抗療法の抗体結合を介して結合した、ヒト化抗ヒト葉酸受容体アルファ（FRA）抗体抗体で構成される治験剤です。4.0の比率。MORAB-202は、多くのFRA陽性腫瘍細胞株にわたって好ましい生物物理学的特性と広範な効力を示し、MMAE、MMAF、および還元可能なマイルタンシン結合体を含む他の多くのMTAペイロードと結合したfarletuzumabと比較して、in vitroでの特異性の改善を実証しました。-payload sulfo-spdb-dm4。FRA陽性のヒト腫瘍細胞株性異種移植片および患者由来の腫瘍異種移植モデルにおけるMORAB-202の単回投与は、堅牢で耐久性のある抗腫瘍反応を誘発しました。これらのデータは、新しいMTAエリブリンをペイロードとして使用して、FRA陽性がんの潜在的な新しい治療法としてのMORAB-202のさらなる調査をサポートしています。
Microtubule-targeting agents (MTA) have been investigated for many years as payloads for antibody-drug conjugates (ADC). In many cases, these ADCs have shown limited benefits due to lack of efficacy or significant toxicity, which has spurred continued investigation into novel MTA payloads for next-generation ADCs. In this study, we have developed ADCs using the MTA eribulin, a derivative of the macrocyclic polyether natural product halichondrin B, as a payload. Eribulin ADCs demonstrated in vitro potency and specificity using various linkers and two different conjugation approaches. MORAb-202 is an investigational agent that consists of the humanized anti-human folate receptor alpha (FRA) antibody farletuzumab conjugated via reduced interchain disulfide bonds to maleimido-PEG2-valine-citrulline-p-aminobenzylcarbamyl-eribulin at a drug-to-antibody ratio of 4.0. MORAb-202 displayed preferable biophysical properties and broad potency across a number of FRA-positive tumor cell lines as well as demonstrated improved specificity in vitro compared with farletuzumab conjugated with a number of other MTA payloads, including MMAE, MMAF, and the reducible maytansine linker-payload sulfo-SPDB-DM4. A single-dose administration of MORAb-202 in FRA-positive human tumor cell line xenograft and patient-derived tumor xenograft models elicited a robust and durable antitumor response. These data support further investigation of MORAb-202 as a potential new treatment modality for FRA-positive cancers, using the novel MTA eribulin as a payload.
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