TLR7駆動型の自己免疫への女性の素因：遺伝子投与量とX染色体の不活性化からの脱出

女性は男性よりも強い免疫応答を発症し、ウイルス感染症や細菌感染症に対する耐性にプラスの効果をもたらしますが、全身性エリテマトーデス（SLE）のような自己免疫疾患に対する感受性も拡大します。SLEでは、エンドソームの有料受容体7（TLR7）の投与量が重要です。マウスモデルは、TLR7の過剰発現が自発的なループス様疾患を誘発するのに十分であることを示しています。逆に、ループスを起こしやすいマウスでTLR7を抑制すると、SLEの発達が廃止されます。TLR7は、X染色体遺伝子上の遺伝子によってコードされ、マウスではヒトでTLR7、TLR7と表され、形質細胞様樹状細胞（PDC）、単球/マクロファージ、およびB細胞で発現します。受容体は一本鎖RNAを認識し、その関与はB細胞成熟と炎症誘発性サイトカインと抗体の産生を促進します。雌の哺乳類では、各細胞は2つのX染色体の1つをランダムに不活性化し、XY男性との遺伝子投与量を均等にします。ただし、X連鎖ヒト遺伝子の15〜23％は、両方の対立遺伝子を同時に発現できるようにX染色体の不活性化を逃れます。X結合遺伝子の二連絡遺伝子発現は、雌の免疫細胞で発生する可能性があるため、有害な自己反応性および炎症反応を促進する可能性があると仮定されています。ここでは、SLEにおけるTLR7の役割に関する現在の知識と、TLR7がPDC、単球、およびBlinefelter症候群の男性からのX染色体不活性化から逃げることを実証する最近の証拠をレビューします。したがって、TLR7が双方向に発現されている雌B細胞は、2つのX染色体の存在を女性の免疫の強化とTLR7依存性の自己免疫症候群に対する感受性の増加と結びつけ、より高いTLR7駆動型機能応答を示します。

Women develop stronger immune responses than men, with positive effects on the resistance to viral or bacterial infections but magnifying also the susceptibility to autoimmune diseases like systemic lupus erythematosus (SLE). In SLE, the dosage of the endosomal Toll-like receptor 7 (TLR7) is crucial. Murine models have shown that TLR7 overexpression suffices to induce spontaneous lupus-like disease. Conversely, suppressing TLR7 in lupus-prone mice abolishes SLE development. TLR7 is encoded by a gene on the X chromosome gene, denoted TLR7 in humans and Tlr7 in the mouse, and expressed in plasmacytoid dendritic cells (pDC), monocytes/macrophages, and B cells. The receptor recognizes single-stranded RNA, and its engagement promotes B cell maturation and the production of pro-inflammatory cytokines and antibodies. In female mammals, each cell randomly inactivates one of its two X chromosomes to equalize gene dosage with XY males. However, 15 to 23% of X-linked human genes escape X chromosome inactivation so that both alleles can be expressed simultaneously. It has been hypothesized that biallelic expression of X-linked genes could occur in female immune cells, hence fostering harmful autoreactive and inflammatory responses. We review here the current knowledge of the role of TLR7 in SLE, and recent evidence demonstrating that TLR7 escapes from X chromosome inactivation in pDCs, monocytes, and B lymphocytes from women and Klinefelter syndrome men. Female B cells where TLR7 is thus biallelically expressed display higher TLR7-driven functional responses, connecting the presence of two X chromosomes with the enhanced immunity of women and their increased susceptibility to TLR7-dependent autoimmune syndromes.