顆粒球 - 球細胞前駆細胞のサイトカイン誘発分化の数学的分析

顆粒球 - 球細胞前駆細胞（GMP）細胞は、さまざまな種類のコロニー刺激因子（CSF）などのサイトカインへの曝露に応じて、好中球やマクロファージを含むさまざまな白血球に成熟することにより、免疫系で重要な役割を果たします。顆粒球-CSF（G-CSF）は顆粒症を誘導し、マクロファージCSF（M-CSF）は独占を誘導し、顆粒球/マクロファージCSF（GM-CSF）はそれぞれ低濃度で単球および顆粒球の分化を好みます。これらの分化経路は十分に文書化されていますが、CSFに対するGMP細胞の多様な行動応答の背後にあるメカニズムはよく理解されていません。この論文では、GMP分化を制御し、メカニズムを微分方程式のセットに変換し、動的システム理論を使用してこの数学モデルの特性を調査する相互作用するCSF受容体と転写因子のメカニズムを提案します。私たちのモデルは、G-CSF、M-CSF、およびGM-CSFのさまざまな投与量に応じて、GMP細胞分化の多数の実験的観察を再現しています。特に、GM-CSF誘導分化の濃度依存性挙動を再現し、この動作を促進するメカニズムを提案することができます。さらに、4番目の表現型である単球骨髄由来抑制細胞（M-MDSC）の分化を調査し、GMP分化の古典的な経路にどのように適合するか、M-MDSC分化のために前駆細胞をどのようにプライミングできるかを示します。最後に、このモデルを使用して、将来の実験研究で調査できる新しい予測を行います。

Granulocyte-monocyte progenitor (GMP) cells play a vital role in the immune system by maturing into a variety of white blood cells, including neutrophils and macrophages, depending on exposure to cytokines such as various types of colony stimulating factors (CSF). Granulocyte-CSF (G-CSF) induces granulopoiesis and macrophage-CSF (M-CSF) induces monopoiesis, while granulocyte/macrophage-CSF (GM-CSF) favors monocytic and granulocytic differentiation at low and high concentrations, respectively. Although these differentiation pathways are well documented, the mechanisms behind the diverse behavioral responses of GMP cells to CSFs are not well understood. In this paper, we propose a mechanism of interacting CSF-receptors and transcription factors that control GMP differentiation, convert the mechanism into a set of differential equations, and explore the properties of this mathematical model using dynamical systems theory. Our model reproduces numerous experimental observations of GMP cell differentiation in response to varying dosages of G-CSF, M-CSF, and GM-CSF. In particular, we are able to reproduce the concentration-dependent behavior of GM-CSF induced differentiation, and propose a mechanism driving this behavior. In addition, we explore the differentiation of a fourth phenotype, monocytic myeloid-derived suppressor cells (M-MDSC), showing how they might fit into the classical pathways of GMP differentiation and how progenitor cells can be primed for M-MDSC differentiation. Finally, we use the model to make novel predictions that can be explored by future experimental studies.