CYP代謝とは無関係のP-gp基質の薬物薬物相互作用

背景：最近の米国食品医薬品局（FDA）薬物動態薬物や薬物ドラッグの相互作用に関するドラフトガイダンス（DDIS）は、ABCトランスポーターB1またはP糖タンパク質（P-gp）の臨床的重要性を強調しています。タンパク質の広い基質特異性とDDIに関与する可能性があるため。このガイダンスは、ジゴキシン、ダビガトランエテキシレート、フェキソフェナジンがP-gp基質薬物であることを示しており、臨床DDI研究ではジゴキシンのAUCを1.25倍増加させるP-gp阻害剤を定義していることが示されています。ただし、CYPとP-GPの両方の基質薬物がDDIに関与している場合、DDIのメカニズムは、CYPおよび/または薬物輸送体がDDIにどの程度寄与しているかを評価する際に非常にあいまいであることが残っています。 目的：CYP代謝とは無関係のP-gp相互作用を要約する詳細な原稿はないため、この記事では、ジゴキシン、タリノロールを含むP-gp基質薬物の薬物動態に対する強力なP-gp阻害剤とP-gp誘導物質の効果をレビューします。Dabigatran etexilate、およびFexofenadineにおけるFexofenadine。さらに、現在の結果は、ヒトDDI研究におけるCYP代謝なしにP-GP基質薬物のDDIによって引き起こされるPKの変化を決定することでした。 結論：私たちの原稿は、CYP代謝とは無関係のP-GP薬物におけるDDIのPKの変化は深刻ではない可能性が低く、PKがPKの変化に起因する臨床効果の欠如が発生したことを確信しているようです。誘導者は、P-GP阻害剤によって引き起こされた効果と比較して優勢です。

BACKGROUND: Recent US Food and Drug Administration (FDA) draft guidance on pharmacokinetic drugdrug interactions (DDIs) has highlighted the clinical importance of ABC transporters B1 or P-glycoprotein (P-gp), hepatic organic anion-transporting polypeptide transporters and breast cancer resistant protein because of their broad substrate specificity and the potential to be involved in DDIs. This guidance has indicated that digoxin, dabigatran etexilate and fexofenadine are P-gp substrate drugs and has defined P-gp inhibitors as those that increase the AUC of digoxin by ≧1.25-fold in clinical DDI studies. However, when substrate drugs of both CYPs and P-gp are involved in DDIs, it remains that the mechanisms of DDIs will be quite ambiguous in assessing how much the CYPs and/or drug transporters partially contribute to DDIs. OBJECTIVE: Since there are no detailed manuscripts that summarizes P-gp interactions unrelated to CYP metabolism, this article reviews the effects of potent P-gp inhibitors and P-gp inducers on the pharmacokinetics of P-gp substrate drugs, including digoxin, talinolol, dabigatran etexilate, and fexofenadine in human studies. In addition, the present outcome were to determine the PK changes caused by DDIs among P-gp substrate drugs without CYP metabolism in human DDI studies. CONCLUSION: Our manuscript concludes that the PK changes of the DDIs among P-gp drugs unrelated to CYP metabolism are less likely to be serious, and it appears to be convincing that the absences of clinical effects caused to the PK changes by the P-gp inducers is predominant compared with the excessive effects caused to those by the P-gp inhibitors.