馬下垂体Pars中間体機能障害におけるコルチゾール代謝の調節不全

馬のクッシング疾患[下垂体群界間機能障害（PPID）]は高齢の馬の一般的な状態ですが、その病態生理学は複雑でよく理解されていません。他の種の下垂体依存性副腎皮質皮質とは対照的に、PPIDは血漿ACTHの上昇によって特徴付けられますが、血漿コルチゾールの上昇は特徴です。この研究では、このパラドックスと、PPIDは末梢糖質コルチコイド代謝と結合の調節不全があるACTH過剰の症候群であるという仮説に対処します。15人の健康なコントロールと比較してPPIDの14頭の馬では、血漿でコルチゾールレベルとコルチコステロイド結合グロブリンへのコルチゾール結合が変わらなかったことを示しています。尿では、グルココルチコイドとアンドロゲン代謝産物が4倍まで増加しました。肝臓では、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型（11β-HSD1）発現が減少しました。周囲の脂肪組織では、11β-HSD1およびカルボニル還元酵素1発現が増加しました。また、組織コルチゾールレベルは測定可能ではありませんでした。正常な血漿コルチゾールと著しく増強された尿コルチゾール代謝産物の排泄と調節不全の組織特異的ステロイド代謝酵素の組み合わせは、PPIDの馬でコルチゾールクリアランスが増加することを示唆しています。ACTH過剰は代償性であり、下垂体の病理と自律的分泌は、一次病理ではなく二次的な病理である可能性があると推測します。PPIDでの成功した治療は、ACTHの低下または逆説的にコルチゾールクリアランスの削減で標的にされる可能性があります。

Equine Cushing disease [pituitary pars intermedia dysfunction (PPID)] is a common condition of older horses, but its pathophysiology is complex and poorly understood. In contrast to pituitary-dependent hyperadrenocorticism in other species, PPID is characterized by elevated plasma ACTH but not elevated plasma cortisol. In this study, we address this paradox and the hypothesis that PPID is a syndrome of ACTH excess in which there is dysregulation of peripheral glucocorticoid metabolism and binding. In 14 horses with PPID compared with 15 healthy controls, we show that in plasma, cortisol levels and cortisol binding to corticosteroid binding globulin were not different; in urine, glucocorticoid and androgen metabolites were increased up to fourfold; in liver, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) expression was reduced; in perirenal adipose tissue, 11β-HSD1 and carbonyl reductase 1 expression was increased; and tissue cortisol levels were not measurably different. The combination of normal plasma cortisol with markedly enhanced urinary cortisol metabolite excretion and dysregulated tissue-specific steroid-metabolizing enzymes suggests that cortisol clearance is increased in horses with PPID. We infer that the ACTH excess may be compensatory and pituitary pathology and autonomous secretion may be a secondary rather than primary pathology. It is possible that successful therapy in PPID may be targeted either at lowering ACTH or, paradoxically, at reducing cortisol clearance.