セロトン作動性ニューロンにおけるCREBの選択的枯渇は、慢性フルオキセチン治療によって誘発される脳由来の神経栄養因子の上方制御に影響を与えます

神経栄養因子は、神経可塑性における重要な調節成分と見なされており、うつ病の病理において重要な役割を果たすと仮定されています。さまざまな脳構造における脳由来の神経栄養因子（BDNF）の豊富な発現は、BDNFのダウンレギュレーションがうつ病と相関していると仮定されており、そのアップレギュレーションが一般的な抗うつ薬による慢性治療後にしばしば観察されるため、この文脈で特に興味深いようです。BDNF発現が環状AMP応答要素結合タンパク質（CREB）によって調節されていることはよく知られています。セロトニン作動性ニューロン（CREB1TPH2CREERT2マウス）にCREBを欠くマウスを使用した以前の研究では、これらの特定のニューロン集団における選択的CREBアブレーションが、CRB1TPH2CREERT2 MICEにおけるフルオキセチン投与後に観察されたテール懸濁液のテストにおける薬剤懸濁液の表現型に重要であることを示しました。この研究の目的は、慢性フルオキセチン治療後のCREB1TPH2CREERT2マウスにおけるニューロトロフィンの発現の分子変化を調査することでした。ここでは、海馬またはPFCのフルオキセチンが存在する転写因子CREBに依存した後にBDNFの上方制御が観察されたことを初めて示します。この観察結果は、うつ病の神経栄養仮説に新たな光を当てる可能性があります。ここでは、海馬およびその他の脳構造の抗うつ薬と他の脳構造の後に観察されたBDNFの効果は、同じ脳構造内に存在するCREBによって調節されていると考えられていました。全体として、これらの結果は、BDNFレベルの調節による抗うつ薬物作用のメカニズムを維持する際のセロトニン作動性ニューロンにおけるCREBの極めて重要な役割のさらなる証拠を提供します。

Neurotrophic factors are regarded as crucial regulatory components in neuronal plasticity and are postulated to play an important role in depression pathology. The abundant expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in various brain structures seems to be of particular interest in this context, as downregulation of BDNF is postulated to be correlated with depression and its upregulation is often observed after chronic treatment with common antidepressants. It is well-known that BDNF expression is regulated by cyclic AMP response element-binding protein (CREB). In our previous study using mice lacking CREB in serotonergic neurons (Creb1TPH2CreERT2 mice), we showed that selective CREB ablation in these particular neuronal populations is crucial for drug-resistant phenotypes in the tail suspension test observed after fluoxetine administration in Creb1TPH2CreERT2 mice. The aim of this study was to investigate the molecular changes in the expression of neurotrophins in Creb1TPH2CreERT2 mice after chronic fluoxetine treatment, restricted to the brain structures implicated in depression pathology with profound serotonergic innervation including the prefrontal cortex (PFC) and hippocampus. Here, we show for the first time that BDNF upregulation observed after fluoxetine in the hippocampus or PFC might be dependent on the transcription factor CREB residing, not within these particular structures targeted by serotonergic projections, but exclusively in serotonergic neurons. This observation may shed new light on the neurotrophic hypothesis of depression, where the effects of BDNF observed after antidepressants in the hippocampus and other brain structures were rather thought to be regulated by CREB residing within the same brain structures. Overall, these results provide further evidence for the pivotal role of CREB in serotonergic neurons in maintaining mechanisms of antidepressant drug action by regulation of BDNF levels.