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遊離脂肪酸受容体1（FFA1）およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は、2型糖尿病などのメタボリックシンドロームの治療の強力な標的として関心を集めています。PPARとFFA1のデュアルアゴニストは、PPARとFFA1の同時活性化によりインスリン感作因子および秘書として作用するという仮説に基づいて、ハイブリッドFFA1アゴニスト2を持つハイブリッドFFA1アゴニスト2を使用してデュアルPPAR/FFA1アゴニストを得るための設計戦略を開発しました。それらの構造的類似性の。予想どおり、構造活性の関係と分子モデリングの体系的な調査により、FFA1、PPARγ、およびPPARδの間に相対的なバランスの取れた活性を持つPANアゴニストであるリード化合物15の発見が生じます。用量反応関係の研究は、パンアゴニスト15が用量依存的に血糖値の遠足を抑制したことを示唆しました。OB/OBマウスでの5日間の治療中、PANアゴニスト15（100mg/kg）は、最も進行したFFA1アゴニスト（TAK-875、40mg/kg）に近い持続性低血糖効果を明らかにしました。同時にインスリン分泌と耐性のメカニズムを同時に調節するためのパンPPAR/FFA1活性。これらの肯定的な結果は、リード化合物15などのデュアルPPAR/FFA1アゴニストが、2型糖尿病の複雑な病理学的メカニズムを調節するための新しい治療戦略である可能性があることを示唆しています。
遊離脂肪酸受容体1（FFA1）およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は、2型糖尿病などのメタボリックシンドロームの治療の強力な標的として関心を集めています。PPARとFFA1のデュアルアゴニストは、PPARとFFA1の同時活性化によりインスリン感作因子および秘書として作用するという仮説に基づいて、ハイブリッドFFA1アゴニスト2を持つハイブリッドFFA1アゴニスト2を使用してデュアルPPAR/FFA1アゴニストを得るための設計戦略を開発しました。それらの構造的類似性の。予想どおり、構造活性の関係と分子モデリングの体系的な調査により、FFA1、PPARγ、およびPPARδの間に相対的なバランスの取れた活性を持つPANアゴニストであるリード化合物15の発見が生じます。用量反応関係の研究は、パンアゴニスト15が用量依存的に血糖値の遠足を抑制したことを示唆しました。OB/OBマウスでの5日間の治療中、PANアゴニスト15（100mg/kg）は、最も進行したFFA1アゴニスト（TAK-875、40mg/kg）に近い持続性低血糖効果を明らかにしました。同時にインスリン分泌と耐性のメカニズムを同時に調節するためのパンPPAR/FFA1活性。これらの肯定的な結果は、リード化合物15などのデュアルPPAR/FFA1アゴニストが、2型糖尿病の複雑な病理学的メカニズムを調節するための新しい治療戦略である可能性があることを示唆しています。
The free fatty acid receptor 1 (FFA1) and peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) have attracted interest as potent targets for the treatment of metabolic syndrome such as type 2 diabetes. Based on the hypothesis that the dual agonists of PPARs and FFA1 would act as insulin sensitizers and secretagogues by simultaneous activation of PPARs and FFA1, we developed the design strategy to obtain dual PPARs/FFA1 agonist by hybrid FFA1 agonist 1 with PPARδ agonist 2 in consideration of their structural similarity. As expected, systematic exploration of structure-activity relationship and molecular modeling, results in the discovery of lead compound 15, a pan agonist with relative balanced activities between FFA1, PPARγ and PPARδ. The dose-response relationship studies suggested that the pan agonist 15 suppressed the excursion of blood glucose levels in a dose-dependent manner. During a 5-days treatment in ob/ob mice, the pan agonist 15 (100 mg/kg) revealed sustained hypoglycemic effect, even proximity to the most advanced FFA1 agonist (TAK-875, 40 mg/kg), which might be attributed to its pan PPARs/FFA1 activities to simultaneous regulate the mechanism of insulin secretion and resistance. These positive results suggest that the dual PPARs/FFA1 agonists such as lead compound 15 might be novel therapeutic strategy to modulate the complex pathological mechanisms of type 2 diabetes.
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