プレニル化キノリンカルボン酸誘導体は、MKK4の阻害により神経細胞死を防止します

神経保護剤の開発は、神経変性疾患の治療に必要です。ここでは、プレニル化キノリンカルボン酸（PQA）誘導体であるPQA-11を強力な神経保護剤として報告しています。PQA-11は、海馬培養におけるグルタミン酸誘発細胞死およびカスパーゼ-3活性化を阻害し、ヨウ化物とアミロイドβ1-42誘発細胞死を阻害します。PQA-11は、これらの神経毒によって活性化されたマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ4（MKK4）およびC-Jun N末端キナーゼ（JNK）シグナル伝達も抑制します。クォーツクリスタルマイクロバランス分析とin vitroキナーゼアッセイは、PQA-11がMKK4と相互作用し、そのスフィンゴシン誘発性活性化を阻害することを明らかにしています。腹腔内注射によるPQA-11の投与は、マウスにおけるニグトリアアタールドーパミン作動性ニューロンの1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン誘発変性を緩和します。これらの結果は、PQA-11がin vitroおよびin vivoで強力な神経保護効果を備えたユニークなMKK4阻害剤であることを示唆しています。PQA-11は、新規神経保護剤の開発にとって貴重なリードかもしれません。

The development of neuroprotective agents is necessary for the treatment of neurodegenerative diseases. Here, we report PQA-11, a prenylated quinolinecarboxylic acid (PQA) derivative, as a potent neuroprotectant. PQA-11 inhibits glutamate-induced cell death and caspase-3 activation in hippocampal cultures, as well as inhibits N-Methyl-4-phenylpyridinium iodide- and amyloid β1-42-induced cell death in SH-SY5Y cells. PQA-11 also suppresses mitogen-activated protein kinase kinase 4 (MKK4) and c-jun N-terminal kinase (JNK) signaling activated by these neurotoxins. Quartz crystal microbalance analysis and in vitro kinase assay reveal that PQA-11 interacts with MKK4, and inhibits its sphingosine-induced activation. The administration of PQA-11 by intraperitoneal injection alleviates 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced degeneration of nigrostriatal dopaminergic neurons in mice. These results suggest that PQA-11 is a unique MKK4 inhibitor with potent neuroprotective effects in vitro and in vivo. PQA-11 may be a valuable lead for the development of novel neuroprotectants.