マグネシウムイソグリチルヒジネートは線維症を改善し、活性化肝細胞株LX2のTGF-β媒介SMAD経路を破壊します

肝臓線維症は、肝星細胞（HSC）の活性化と肝臓の瘢痕組織の過剰な形成に起因する組織学的変化です。病気の進行段階はしばしば肝硬変につながります。マグネシウムイソグリチルリジネート（MGIG）は、炎症状態を緩和する可能性を秘めた肝保護薬として受け入れられており、ウイルス性または薬物誘発性損傷からの肝臓の回復を促進しています。MGIGはいくつかの肝疾患を治療するために診療所に経験的に統合されていますが、その抗線維性効果と関連するメカニズムの特性は依然として不十分です。本明細書では、1 mg/mL MGIGが、フィブロ酸細胞モデルとしてTGF-β1誘導のヒトHSCS LX2を使用して、活性化HSCでαSMAおよびコラーゲン-1の産生を減衰させることを実証しました。MGIGは、下流の転写因子SMAD2/3およびSMAD4の結合を阻止することにより、TGF-β-SMADシグナル伝達経路に阻害効果を発揮することがわかりました。さらに、MGIGは、活性化されたLX2細胞の増殖を抑制し、老化を誘導することが示されました。p27のタンパク質発現および老化関連β-ガラクトシダーゼの酵素活性は、MGIGにさらされると上昇しました。さらに、活性化されたLX2細胞をMGIGに曝露すると、TGF-β誘発アポトーシスが減少することが観察されました。興味深いことに、ヒト胎児肝細胞LO2が薬物の同じ濃度と持続時間にさらされた場合、より低い毒性プロファイルが観察され、活性化HSCに対するMGIG効果の特異性を示唆しています。全体として、MGIGの肝保護濃度は、TGF-βシグナル伝達を阻害することにより肝臓線維症に直接的な効果を発揮することが示されています。静止表現型。これは、そうでなければ経験的療法をサポートするための重要な機構的洞察を提供します。

Liver fibrosis is a histological change often attributed to the activation of hepatic stellate cells (HSCs) and the excessive formation of scar tissues in the liver. Advanced stages of the disease frequently lead to cirrhosis. Magnesium isoglycyrrhizinate (MgIG) has been accepted as a hepatoprotective drug with the potential of alleviating inflammatory conditions and thus promote liver recovery from viral- or drug-induced injury. While MgIG has been empirically integrated into the clinics to treat some liver diseases, its anti-fibrotic effect and the associated mechanisms remain poorly characterized. Herein, we demonstrated that 1 mg/ml MgIG attenuated the production of αSMA and collagen-1 in activated HSCs using TGF-β1-induced human HSCs LX2 as the fibrotic cell model. We found that MgIG exerts an inhibitory effect on the TGF-β-SMAD signaling pathway by arresting the binding of downstream transcription factors SMAD2/3 and SMAD4. Furthermore, MgIG was shown to suppress proliferation and induce senescence of activated LX2 cells. Protein expression of p27 and enzymatic activity of senescence-associated β-galactosidase were elevated upon exposure to MgIG. In addition, we observed that exposure of activated LX2 cells to MgIG reduces TGF-β-induced apoptosis. Interestingly, a lower toxicity profile was observed when human fetal hepatocytes LO2 were exposed to the same concentration and duration of the drug, suggesting the specificity of MgIG effect toward activated HSCs. Overall, hepatoprotective concentrations of MgIG is shown to exert a direct effect on liver fibrosis through inhibiting TGF-β-signaling, in which SMAD2/3 pathway could be one of the mechanisms responsible for the fibrotic response, thereby restoring the surviving cells toward a more quiescent phenotype. This provides critical mechanistic insights to support an otherwise empirical therapy.