フェリチン重鎖（FTH1/FTL）発現、血清フェリチンレベル、およびその機能的および予後的役割と予後の役割

目的：中間リスクの急性骨髄性白血病（AML）の若い患者における血清フェリチンの予後値を以前に報告しました。この研究の目的は、年齢や予後的サブグループに関係なく、より大きなコホートでのこの発見を確認し、AML細胞におけるフェリチンの発現と機能的役割、およびAML患者の血清フェリチンレベルの調節を調査することでした。 患者/材料/方法：診断時の血清フェリチンレベルは、集中化学療法で治療された525人の患者のコホートで収集されました。シリコ、in vitro、およびin vivo分析を実施して、AMLにおけるFTH1およびFTLの発現と機能的役割のパターンを評価しました。 結果：血清フェリチンの独立した予後価値を確認しました。トランスクリプトームデータベースでは、正常な造血幹細胞と比較して、AMLおよび白血病幹細胞でFTH1およびFTLが過剰発現しました。FTH1を過剰発現するAML患者から設計された遺伝子シグネチャは、NF-KB経路、酸化ストレス、または鉄経路を含む免疫および炎症反応の遺伝子の有意な濃縮を明らかにしました。この遺伝子シグネチャは、患者由来の異種移植モデルのシタラビン耐性AML細胞に濃縮されました。Fth1タンパク質は患者のサンプルでも過剰発現し、シタラビンのin vitro細胞毒性活性と相関していました。最後に、化学療法は、デキサメタゾンによってブロックされた誘導化学療法の1日目から8日目の間の血清フェリチンレベルの有意な増加を含む炎症反応を誘発することを実証しました。 結論：フェリチンは、炎症を伴う可能性のあるほとんどのAML患者では、化学療法耐性に関連する可能性が高く、新しい治療標的を表す可能性があります。

OBJECTIVES: We previously reported the prognostic value of serum ferritin in younger patients with intermediate-risk acute myeloid leukemia (AML). The aims of this study were to confirm this finding in a larger cohort regardless of age and prognostic subgroups, to explore the expression and functional role of ferritin in AML cells as well as the regulation of serum ferritin levels in AML patients. PATIENTS/MATERIALS/METHODS: Serum ferritin levels at diagnosis were collected in a cohort of 525 patients treated by intensive chemotherapy. In silico, in vitro, and in vivo analyses were conducted to assess the pattern of expression and functional role of FTH1 and FTL in AML. RESULTS: We confirmed the independent prognostic value of serum ferritin. In transcriptomic databases, FTH1 and FTL were overexpressed in AML and leukemic stem cells compared to normal hematopoietic stem cells. The gene signature designed from AML patients overexpressing FTH1 revealed a significant enrichment in genes of the immune and inflammatory response including Nf-KB pathway, oxidative stress, or iron pathways. This gene signature was enriched in cytarabine-resistant AML cells in a patient-derived xenograft model. FTH1 protein was also overexpressed in patient's samples and correlated with the in vitro cytotoxic activity of cytarabine. Lastly, we demonstrated that chemotherapy induced an inflammatory response including a significant increase in serum ferritin levels between day 1 and 8 of induction chemotherapy that was blocked by dexamethasone. CONCLUSION: Ferritin is deregulated in most AML patients likely through inflammation, associated with chemoresistance, and could represent a new therapeutic target.