著名医師による解説が無料で読めます
すると翻訳の精度が向上します
背景：血液脳関門（BBB）のクリアランスは、ヒトと動物モデルの両方で脳からのアルツハイマー病（Aβ）毒素の除去に重要な役割を果たします。ADの主要な遺伝的危険因子であるアポリポタンパク質E（APOE）は、BBBでAβクリアランスを破壊します。しかし、細胞および分子のメカニズムは、特にBBB関連の脳毛細血管周囲が脳毛細血管からの凝集したAβの除去に寄与するかどうか、および周皮細胞によるAβ凝集体の除去がAPOEを必要とするかどうか、もしそうであれば、Aβクリアンスであるかどうか、周皮細胞では、アイソフォーム特異的。 方法：AD患者および年齢患者と年齢の対照コントロールに由来する組織切片、およびAPPSWE/0マウスと同腹仔コントロールに由来する組織切片に対して、脳毛細血管に対してAβおよび周皮細胞のバイオマーカーの免疫染色を実施しました。ペリシテスによるヒトCy3-Aβ42取り込みは、対照マウス、周皮細胞LRP1欠損マウス（LRPLOX/LOX; CSPG4-CRE）および同腹媒介コントロールからの新たに分離された脳スライスで研究されました。マウス周皮細胞による凝集Aβ42のクリアランスは、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1（LRP1）、APOE受容体、および/またはサイレンシングマウス内生性アポエの薬理学的および/または遺伝的阻害を含むさまざまな実験条件の下で、マルチスポットガラススライドで研究されました。ヒト星状細胞由来の脂質脂質ApoE3またはAPOE4の存在下および非存在下。学生のt検定と一方向ANOVAに続いて、ボンフェローニの事後検査が統計分析に使用されました。 結果：最初に、脳毛細血管周囲の35％と60％が、対照の無視できる取り込みと比較して、AD患者と8.5か月のAPPSW/0マウスのAβをそれぞれ蓄積することがわかりました。Cy3-Aβ42種は、周皮細胞におけるLRP1の薬理学的および遺伝的阻害の両方で示されるように、LRP1を介して培養マウス脳スライス上の周皮細胞によって豊富に採取されました。マウス周皮細胞は、マウス内因性APOEの薬理学的および/または遺伝的ノックダウンによって阻害されたLRP1を介して、多産型ガラススライドから凝集したCy3-Aβ42を激しく排除しました。APOE4ではなく、ヒト星状細胞由来の脂質脂質ApoE3は、マウスの沈黙を伴うマウス周皮細胞によってAβ42クリアランスを正規化しました。 結論：我々のデータは、BBB関連の周皮細胞がLRP1/APOEアイソフォーム固有のメカニズムを介してAβ凝集を透過することを示唆しています。これらのデータは、ADのAβクリアランスを制御するための潜在的な治療標的として、周皮細胞に対するLRP1/APOE相互作用の役割をサポートしています。
背景：血液脳関門（BBB）のクリアランスは、ヒトと動物モデルの両方で脳からのアルツハイマー病（Aβ）毒素の除去に重要な役割を果たします。ADの主要な遺伝的危険因子であるアポリポタンパク質E（APOE）は、BBBでAβクリアランスを破壊します。しかし、細胞および分子のメカニズムは、特にBBB関連の脳毛細血管周囲が脳毛細血管からの凝集したAβの除去に寄与するかどうか、および周皮細胞によるAβ凝集体の除去がAPOEを必要とするかどうか、もしそうであれば、Aβクリアンスであるかどうか、周皮細胞では、アイソフォーム特異的。 方法：AD患者および年齢患者と年齢の対照コントロールに由来する組織切片、およびAPPSWE/0マウスと同腹仔コントロールに由来する組織切片に対して、脳毛細血管に対してAβおよび周皮細胞のバイオマーカーの免疫染色を実施しました。ペリシテスによるヒトCy3-Aβ42取り込みは、対照マウス、周皮細胞LRP1欠損マウス（LRPLOX/LOX; CSPG4-CRE）および同腹媒介コントロールからの新たに分離された脳スライスで研究されました。マウス周皮細胞による凝集Aβ42のクリアランスは、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1（LRP1）、APOE受容体、および/またはサイレンシングマウス内生性アポエの薬理学的および/または遺伝的阻害を含むさまざまな実験条件の下で、マルチスポットガラススライドで研究されました。ヒト星状細胞由来の脂質脂質ApoE3またはAPOE4の存在下および非存在下。学生のt検定と一方向ANOVAに続いて、ボンフェローニの事後検査が統計分析に使用されました。 結果：最初に、脳毛細血管周囲の35％と60％が、対照の無視できる取り込みと比較して、AD患者と8.5か月のAPPSW/0マウスのAβをそれぞれ蓄積することがわかりました。Cy3-Aβ42種は、周皮細胞におけるLRP1の薬理学的および遺伝的阻害の両方で示されるように、LRP1を介して培養マウス脳スライス上の周皮細胞によって豊富に採取されました。マウス周皮細胞は、マウス内因性APOEの薬理学的および/または遺伝的ノックダウンによって阻害されたLRP1を介して、多産型ガラススライドから凝集したCy3-Aβ42を激しく排除しました。APOE4ではなく、ヒト星状細胞由来の脂質脂質ApoE3は、マウスの沈黙を伴うマウス周皮細胞によってAβ42クリアランスを正規化しました。 結論：我々のデータは、BBB関連の周皮細胞がLRP1/APOEアイソフォーム固有のメカニズムを介してAβ凝集を透過することを示唆しています。これらのデータは、ADのAβクリアランスを制御するための潜在的な治療標的として、周皮細胞に対するLRP1/APOE相互作用の役割をサポートしています。
BACKGROUND: Clearance at the blood-brain barrier (BBB) plays an important role in removal of Alzheimer's amyloid-β (Aβ) toxin from brain both in humans and animal models. Apolipoprotein E (apoE), the major genetic risk factor for AD, disrupts Aβ clearance at the BBB. The cellular and molecular mechanisms, however, still remain unclear, particularly whether the BBB-associated brain capillary pericytes can contribute to removal of aggregated Aβ from brain capillaries, and whether removal of Aβ aggregates by pericytes requires apoE, and if so, is Aβ clearance on pericytes apoE isoform-specific. METHODS: We performed immunostaining for Aβ and pericyte biomarkers on brain capillaries (< 6 μm in diameter) on tissue sections derived from AD patients and age-matched controls, and APPSwe/0 mice and littermate controls. Human Cy3-Aβ42 uptake by pericytes was studied on freshly isolated brain slices from control mice, pericyte LRP1-deficient mice (Lrplox/lox;Cspg4-Cre) and littermate controls. Clearance of aggregated Aβ42 by mouse pericytes was studied on multi-spot glass slides under different experimental conditions including pharmacologic and/or genetic inhibition of the low density lipoprotein receptor related protein 1 (LRP1), an apoE receptor, and/or silencing mouse endogenous Apoe in the presence and absence of human astrocyte-derived lipidated apoE3 or apoE4. Student's t-test and one-way ANOVA followed by Bonferroni's post-hoc test were used for statistical analysis. RESULTS: First, we found that 35% and 60% of brain capillary pericytes accumulate Aβ in AD patients and 8.5-month-old APPSw/0 mice, respectively, compared to negligible uptake in controls. Cy3-Aβ42 species were abundantly taken up by pericytes on cultured mouse brain slices via LRP1, as shown by both pharmacologic and genetic inhibition of LRP1 in pericytes. Mouse pericytes vigorously cleared aggregated Cy3-Aβ42 from multi-spot glass slides via LRP1, which was inhibited by pharmacologic and/or genetic knockdown of mouse endogenous apoE. Human astrocyte-derived lipidated apoE3, but not apoE4, normalized Aβ42 clearance by mouse pericytes with silenced mouse apoE. CONCLUSIONS: Our data suggest that BBB-associated pericytes clear Aβ aggregates via an LRP1/apoE isoform-specific mechanism. These data support the role of LRP1/apoE interactions on pericytes as a potential therapeutic target for controlling Aβ clearance in AD.
医師のための臨床サポートサービス
ヒポクラ x マイナビのご紹介
無料会員登録していただくと、さらに便利で効率的な検索が可能になります。